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Nature Reviews Immunology volume 23、pages 135–136 (2023)この記事を引用

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COVID-19 に対する成功した mRNA ワクチンには、脂質ナノ粒子を安定化するためにポリエチレングリコール (PEG) が含まれています。最近のデータは、PEG 特異的抗体が mRNA ワクチン接種によって誘導または強化される可能性があることを示しています。 PEG特異的抗体、ワクチンの反応原性、および他のPEG含有医薬品のクリアランス強化の間の潜在的な関連性を研究するには、さらなる研究が必要です。

ポリエチレングリコール (PEG) は、化粧品、パーソナルケア製品、医薬品製剤などに幅広い用途を持つ無毒の親水性ポリマーです。 PEG化は、ナノ粒子のコロイド安定性を維持し、生体内でのナノ医薬品のクリアランスを低減し、送達効率と安全性を向上させるために、バイオコンジュゲーションおよびナノ医療で広く使用されています。しかし、特定の状況下では、PEG の免疫原性が弱く、一部のヒトが低レベルの PEG 特異的抗体を発現しています。このような抗体は、全身に送達されたペグ化ナノ医薬品のクリアランスの強化につながり、その有効性を制限する可能性があります1。

mRNA ワクチンおよびその他の治療薬は、粒子を安定化するために脂質ナノ粒子 (LNP) の脂質成分に PEG を組み込みます。 4 つの最近の研究で、SARS-CoV-2 LNP ベースの mRNA (mRNA-LNP) ワクチンがヒトの抗 PEG 抗体を誘導または増強できることが判明しました 2、3、4、5。しかし、抗PEG抗体レベルの上昇による臨床的影響はまだ不明です。さらに、ヒトにおいて抗PEG抗体がどのように誘導されるかについてのメカニズムの理解は不足している。

mRNA ワクチンの PEG 免疫原性と、これが次世代ワクチンの開発にどのような影響を与えるかを理解するには、さらなる研究が必要です (図 1)。重要な疑問は、なぜモデルナ mRNA-1273 ワクチンがファイザー BNT162b2 ワクチンよりも高い PEG 免疫原性を持っているのかということです 2,3? これは用量依存的な影響または他の要因によるものなのでしょうか? mRNA-LNP ワクチンの PEG 免疫原性を調節する重要な因子はほとんどわかっていません。個々の要因 (遺伝学、ライフスタイル、基礎的な健康状態など) も、mRNA ワクチンの免疫原性と反応原性に影響を与える可能性があります。例えば、我々や他の研究者らは、抗PEG抗体の既存のレベルは健康な成人の間で大きく異なり、若い女性ではより一般的であることを観察しました2,6。

抗ポリエチレングリコール (PEG) 抗体は mRNA-LNP ワクチンによって誘導される可能性がありますが、関与するメカニズムとこれらの抗体の臨床的影響はまだ不明です。上のパネルはPEGの免疫原性に影響を与える可能性のある潜在的な要因を強調しており、下のパネルはmRNA-LNPワクチンによって誘導される抗PEG抗体の潜在的な臨床影響をまとめています。

健康な人における抗PEG抗体の血清保有率の推定値は大きく異なり、研究対象の集団と使用されるアッセイの感度に影響される可能性があります1。以前の報告と一致して、本発明者らは、投与前の被験者の71％の血漿中に、様々なレベル（酵素免疫吸着法（ELISA）エンドポイント力価で1:12から1:3,000の範囲）で既存の抗PEG抗体を発見した。 mRNAワクチン接種2．抗 PEG IgG レベルは、mRNA-1273 ワクチンの 2 回目の 100 µg 用量後では平均 13 ～ 17 倍増加しましたが、BNT162b2 ワクチンの 2 回目の 30 µg 用量ではその程度ははるかに低くなりました (1.1 ～ 1.8 倍)2,3。。

mRNA ワクチンは反応原性があり、通常、発熱、筋肉痛、頭痛などの注射部位への重大な影響や全身への影響を引き起こします。 BNT162b2 と比較して mRNA-1273 のより高い反応原性が観察されますが、これらの違いの原因は不明です 7。考えられる要因には、mRNA-1273 製剤中の mRNA の用量が高いこと、および/または LNP 組成の違いが含まれます。私たちの研究の 1 つは、抗 PEG IgG 抗体レベルと 2 回のワクチン投与後の全身性ワクチン反応原性の増加との間の相関関係を示しました 2。 SARS-CoV-2 mRNA-LNP ワクチンの追加投与により PEG 特異的抗体のレベルがさらに上昇する可能性があることを考えると、この潜在的な関連性を大規模な臨床研究と検証することが重要です。

これまでの我々の研究 2 では、mRNA-1273 を 2 回投与した後の SARS-CoV-2 中和抗体反応に対する抗 PEG 抗体の影響は示されていませんが、追加のブースター投与後にこれを監視することが重要です。ゲリーニら。また、抗PEG抗体の存在は、ワクチン接種によって生成される抗スパイク抗体のレベルに影響を及ぼさないことも発見しました4。 mRNA ワクチンはリンパ管を通って流入リンパ節に到達するため、PEG 抗体による mRNA-LNP のオプソニン化はワクチンの発現と免疫原性を制限しない可能性があります。それにもかかわらず、抗PEG抗体が最終的にワクチンの有効性を制限する可能性があるかどうかを評価するには、複数の追加免疫mRNAワクチンを使用した、鋭敏な動物研究に裏付けられた大規模な長期臨床研究が必要である。

抗PEG抗体は、がん、痛風、または遺伝性疾患の患者の治療に使用される治療法を含め、全身に送達されたPEG化薬剤のより迅速なクリアランスを誘導できることが広く示されています。抗 PEG 抗体は、ナノ粒子と抗体の免疫複合体の形成を誘導し、補体活性化と食作用を促進します1。私たちの研究の1つでは、mRNA-1273ワクチン接種後のPEG特異的抗体の増加が、生体外での血液貪食細胞によるPEG化ナノマテリアルの取り込みの有意な増加と相関していることを観察しました2。 mRNA-1273ワクチン接種によって誘導されたPEG特異的抗体も、そのレベルに正比例して補体を固定することができました2。これは、抗PEG抗体のレベルの上昇が補体オプソニン作用を通じてPEG含有ナノ医薬品の隔離を促進し、それが血液クリアランスの加速につながる可能性があることを示唆しています。ただし、mRNA-LNP 投与によって誘導される抗 PEG 抗体が他のナノ医薬品のクリアランス促進を促進できるかどうかを理解するには、さらなる研究が必要です。

重要な最初のステップは、抗PEG抗体の測定を標準化することです。現在のアッセイは一般的に社内 ELISA であり、感度と特異性は大きく異なると考えられます。研究室全体で結果を標準化するために、広範囲の抗PEG抗体を含む血漿サンプルのセットなど、国際的な標準セットが必要です。さまざまな PEG エピトープに対するモノクローナル抗体のパネルなどの陽性対照の使用も、測定の標準化に役立ちます6。この分野が成熟するにつれて、これは緊急に必要となります。

抗 PEG 抗体の誘導を理解することは、次世代の mRNA-LNP ワクチンを設計するために重要です。例えば、マウスにおける抗PEG抗体の誘導は、PEG化脂質がLNPから脱落する速度に依存し、脱落が速いと抗PEG抗体の誘導が少なくなることが報告されている8。同様に、PEGの末端基はPEGの免疫原性に影響を与えることが判明し、ヒドロキシ-PEGはメトキシ-PEG9よりも免疫原性が低い。両性イオン性ポリマーや親水性ポリマーなど、PEG のステルス特性を模倣する代替ポリマーが開発中です 10。今後の研究は、代替PEGで安定化されたmRNA-LNPの開発と臨床翻訳の可能性の評価に焦点を当てる予定です。

SARS-CoV-2 mRNA-LNP ワクチンの急速な開発により、多くの命が救われ、それらは一般に安全です。 mRNA-LNP ワクチンは PEG 化ナノ材料を使用しており、最近の報告ではワクチン接種を受けた個体に抗 PEG 抗体を誘導できることが示されています。 mRNA-LNP ワクチンによる抗 PEG 抗体の増強の全体的な影響はまだ明らかではありませんが、大規模なヒト集団への SARS-CoV-2 mRNA ワクチンの繰り返しの投与と、他の PEG 化ナノ医薬品の急速な開発を考慮すると、このテーマについてはさらなる研究が必要です。

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次の著者も同様に貢献しました: Yi Ju、John Manuel Carreño。

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米国ニューヨーク州マウントサイナイのアイカーン医科大学ワクチン研究およびパンデミック準備センター

ファン・マヌエル・カレーノ、ヴィヴィアナ・サイモン、フロリアン・クラマー

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Florian Krammer または Stephen J. Kent との通信。

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Ju、Y.、Carreño、JM、Simon、V. 他 SARS-CoV-2 mRNA ワクチンによって誘発される抗 PEG 抗体の影響。 Nat Rev Immunol 23、135–136 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41577-022-00825-x

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公開日: 2022 年 12 月 20 日

発行日：2023年3月

DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-022-00825-x

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