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Nov 11, 2023

米国消化器病学会

Chang, Lin MD, AGAF, FACG1, *; Chey, William D. MD, FACG2, *; Imdad, Armor MBBS,

Chang、Lin MD、AGAF、FACG1、*; Chey、William D. MD、FACG2、*; イムダッド、アーマー MBBS、MPH3、*; アルマリオ、クリストファー V. MD、MSHPM、FACG4; バルチャ、アディル E. MD5; ディエム、スーザン医師、MPH6.7; グリア、キャサリン B. MD、MS Epi8,9; ハンソン、ブライアン MD6.10; ハリス、ルシンダ A. MD、FACG11; コウ、シンシア MD12; ムラド、M.ハッサン MD13 ; パテル、アミット医学博士、FACG14 ; シャー、エリック D. MD、MBA、FACG2.15; レンボ、アンソニー J. MD、FACG16、†; スルタン、シャーナズ医師、MHSc、FACG6、17、†

1 米国カリフォルニア州ロサンゼルスの UCLA デイビッド・ゲフィン医学部消化器疾患部門、Vatche および Tamar Manoukian 氏。

2 米国ミシガン州アナーバーのミシガン医学、消化器科および肝臓科;

3米国ニューヨーク州シラキュースにあるニューヨーク州アップステート医科大学小児科、消化器病学、肝臓病学、栄養学部門。

4米国カリフォルニア州ロサンゼルスのシダーズ・サイナイ医療センター内科、カーシュ胃腸科および肝臓科。

5 米国ミネソタ州ロチェスターのメイヨークリニック内科、消化器科および肝臓科。

6米国ミネソタ州ミネアポリスのミネアポリスVAヘルスケアシステム。

7 ミネソタ大学医学部、米国ミネソタ州ミネアポリス。

8 Cleveland VA Healthcare System、米国オハイオ州クリーブランド、

9 ケース ウェスタン リザーブ大学、米国オハイオ州クリーブランド、

10米国ミネソタ州ミネアポリスのミネソタ大学医学部;

11米国アリゾナ州フェニックスのメイヨークリニック消化器科・肝臓科;

12米国ワシントンDCのワシントン大学消化器病学および肝臓病学部門。

13米国ミネソタ州ロチェスターのメイヨークリニック。

14米国ノースカロライナ州ダーラムのデューク大学医学部消化器科およびダーラム退役軍人医療センター。

15 米国ニューハンプシャー州レバノン、ダートマウスヘルス内科、消化器病科および肝臓病科;

16消化器科、肝臓病学および栄養学、消化器疾患および外科研究所; クリーブランドクリニック、米国オハイオ州クリーブランド。

17米国ミネソタ州ミネアポリスのミネソタ大学。

対応：リン・チャン医学博士、FACG。 電子メール: [email protected]。

補足資料この文書には https://links.lww.com/AJG/C894 が付属しています。

*Lin Chang、William D. Chey、Aamer Imdad は共同筆頭著者としてこの作品に同様に貢献しました。

†Anthony J. Lembo と Shahnaz Sultan は、共同上級著者としてこの作品に等しく貢献しました。

この論文は、The American Journal of Gastroenterology と Gastroenterology に共同掲載されています。 この記事は、各ジャーナルのスタイルに合わせて若干の文体とスペルの違いを除いて同一です。 この記事を引用する場合は、どちらのジャーナルからの引用も使用できます。

慢性特発性便秘 (CIC) は、生活の質の重大な低下を伴う一般的な疾患です。 この臨床診療ガイドラインは、米国消化器病学会と米国消化器病学会が共同で開発したもので、成人のCICの薬物治療に対する証拠に基づいた診療推奨事項を提供することで、臨床医と患者に情報を提供することを目的としています。

米国消化器病学会と米国消化器病学会は、以下の薬剤の系統的レビューを実施する学際的なガイドライン委員会を形成しました:繊維、浸透圧性下剤 (ポリエチレングリコール、酸化マグネシウム、ラクツロース)、刺激性下剤 (ビサコジル、ピコ硫酸ナトリウム、センナ)、分泌促進剤(ルビプロストン、リナクロチド、プレカナチド)、およびセロトニン 4 型アゴニスト (プルカロプリド)。 パネルは臨床上の質問と結果に優先順位を付け、推奨事項の評価、開発、および評価のフレームワークを使用して、各介入の証拠の確実性を評価しました。 Evidence to Decision フレームワークは、望ましい効果と望ましくない効果、患者の価値、コスト、健康の公平性の考慮事項の間のバランスに基づいて臨床推奨事項を作成するために使用されました。

委員会は、成人におけるCICの薬理学的管理に関する10の推奨事項について合意した。 入手可能な証拠に基づいて、委員会は成人の CIC に対するポリエチレングリコール、ピコ硫酸ナトリウム、リナクロチド、プレカナチド、およびプルカロプリドの使用を強く推奨しました。 繊維、ラクツロース、センナ、酸化マグネシウム、およびルビプロストンの使用について、条件付きの推奨事項が作成されました。

この文書は、CIC の治療に利用できるさまざまな市販薬および処方薬の包括的な概要を提供します。 このガイドラインは、CIC の管理にアプローチするためのフレームワークを提供することを目的としています。 臨床医療提供者は、患者の希望、薬剤のコスト、入手可能性などに基づいて意思決定を共有する必要があります。 将来の研究の機会を導き、慢性便秘患者のケアを強化するために、証拠の限界とギャップが強調されています。

慢性特発性便秘 (CIC) は、米国人口の約 8% ～ 12% が罹患している一般的な臨床診断です (1)。 非薬物療法は管理の最初のステップとなることが多く、食事の推奨（水分摂取量の増加や食物繊維の増加など）や行動の変化（運動など）が含まれる場合があります。 薬物治療には、ポリエチレングリコール (PEG)、分泌促進剤、運動促進剤などの市販薬 (OTC) または処方薬の使用が含まれる場合があります (2)。 米国消化器病学会 (AGA) と米国消化器病学会 (ACG) によるこの共同の証拠に基づくガイドラインは、成人における CIC の薬理学的管理に関する推奨事項を提供することを目的としています。

表 1 は、各ガイドラインの推奨事項の概要と、関連する証拠の確実性および推奨の強さを示しています。 ガイドライン全体を読みたい読者のために、背景、方法、証拠のレビュー、および各推奨事項の詳細な根拠に関する追加情報が表 1 の後に提供されます。 各介入に対応する森林プロットと証拠の総合を提供する証拠プロファイル、および各推奨を支持するパネルの詳細な判断を要約した証拠から決定まで（EtD）フレームワーク表が補足文書に提供されています（補足デジタルコンテンツ1、httpsを参照） ://links.lww.com/AJG/C894)。 各推奨事項には、ガイドラインユーザーが推奨事項を実行するのに役立つことを目的とした臨床実践上の考慮事項（パネルメンバーの集合的な経験に基づく）が付属しています。 「推奨」という用語は強い推奨を示すために使用され、「提案」という用語は条件付きの推奨を示すために使用されました。 証拠の確実性の解釈と、医療提供者、患者、政策立案者に対する強力な条件付き推奨の意味を、それぞれ表 2 と表 3 に示します。 すべての推奨事項について、代替アプローチは介入なしで CIC を管理することでした。

CIC は、米国人口の約 8% ～ 12% が罹患している一般的な臨床診断です (1)。 CIC は腸と脳の相互作用による下部消化管 (GI) 管障害であり、粘膜や構造の異常がないにもかかわらず、排便がまれで不完全であるなどの症状を伴うことがあります (2、3)。 便秘の管理に関連する医療費は、患者 1 人あたり年間約 2,000 ドルから 7,500 ドルと推定されており、生活の質に対する影響は、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患などの疾患に関連する影響と同様である可能性があります。うつ病 (4,5)。 非薬理学的介入は管理の最初のステップとなることが多く、食事療法 (水分摂取量の増加や食物繊維の増加など) や行動の変化 (運動など) が含まれる場合があります。 薬物治療には、PEG、分泌促進剤、運動促進剤の使用が含まれる場合があります(2、6、7)。 全体として、CIC 患者のかなりの割合が治療に満足しておらず、症状が改善する前に複数の OTC 薬を使用し、その後処方薬を使用する可能性があります (8～10)。

AGA と ACG は、成人における CIC の薬理学的管理に対する証拠に基づいた推奨事項を提供するために、この体系的レビューと臨床ガイドラインを共同開発しました。

これらのガイドラインの対象者には、プライマリケア、内科、家庭医学、消化器科の医療従事者が含まれます。 患者; そして政策立案者たち。 この文書の推奨事項は、標準治療として使用することを目的としたものではありません。 代わりに、CIC の成人患者の管理をガイドするために使用できます。 単一の推奨事項がすべての個別の状況と状況を網羅することはできませんが、治療の利点と害に対処し、患者が自分の価値観と好みに基づいて治療を受けられるように、共有の意思決定のプロセスをサポートするために使用できます。

この文書は、AGA および ACG の公式推奨事項を表しています。 これらの推奨事項は、推奨事項の評価、開発、評価 (GRADE) アプローチを使用して作成されました。

AGA および ACG のガイドライン委員会のメンバーは、臨床的および方法論的な専門知識に基づいて選出されました。 各メンバーは、すべての利益相反の開示を必要とする精査プロセスを受けました。 このパネルには、一般的な消化器病学、運動性、プライマリケアを専門とするガイドライン委員会メンバー 3 名が含まれていました。 証拠検討チーム (3 つの分科会に分かれる) を構成するパネルメンバーには、CIC の専門知識を持つ消化器科医、上級方法論者 1 名、およびジュニア方法論者 3 名が含まれていました。 含まれるすべての介入は 3 つの分科会に分割されました (補足表 1、補足デジタル コンテンツ 1、https://links.lww.com/AJG/C894 を参照)。 上級方法論者は、3 つの分科会にわたるすべての介入の証拠の統合を監督しました。 ガイドライン委員会のメンバーは、総合されたすべての証拠のレビューを支援し、議論に貢献し、臨床意思決定支援ツールの開発を支援しました。 図書館員は、関連する文献検索の計画と実行を支援しました。 AGA と ACG のメンバーからなる実行委員会が、この共同ガイドライン (SS、WDC、LC、AL) の監督を担当しました。

パネルメンバーは、潜在的な利益相反をすべて明らかにしました。 紛争は、AGA および ACG のポリシー、米国医学アカデミー、およびガイドライン国際ネットワークの標準 (11 ～ 13) に従って管理されました。 特定の介入またはエージェントと利益相反の可能性があると判断されたパネルメンバーは、特定の介入を含まない小委員会に割り当てられました。 このガイドラインの開発はAGAとACGによって全額資金提供され、業界からの支援はありませんでした。

ガイドライン委員会と証拠検討チームは、成人の CIC の薬物療法に関する臨床的に関連する質問を策定しました。 CIC に関する AGA による最後の意見書には、臨床評価、診断検査、医学的および外科的管理に関するガイダンスが含まれていました (6)。 この文書は、悪性腫瘍、妊娠、オピオイド誘発性便秘などの特殊な集団に関連する考慮事項には特に触れていません。

ガイドラインの各質問について、証拠検討チームは体系的な検討を実施しました。 この体系的レビューは、ガイドライン委員会によって開発され、両組織の理事会によって承認された特定の人口、介入、比較、結果（PICO）の質問に基づいています。 システマティック レビュー プロセスをガイドしたプロトコルは、国際的なシステマティック レビューの Prospective Register of Systematic Reviews Web サイト (CRD42021254673) に登録されています。 要約すると、個々のランダム化比較試験（RCT）を含めました。 また、複数の群を用いた試験も考慮し、2 つのグループ間の唯一の違いが対象となる介入である場合の比較も含めました。 研究に複数の治療群が含まれているが、比較グループが 1 つだけである場合、メタ分析で比較グループが 2 回カウントされないように、必要に応じて治療群を組み合わせました。

対象集団は、CIC と診断された成人 (18 歳以上) でした。 オピオイド誘発性の便秘や、甲状腺機能低下症やセリアック病などの他の病状による便秘など、他の同様の症状があると診断された研究は除外しました。 また、IBS-Cの薬理学的管理は別の最近のAGA (14) およびACGガイドライン (15) で取り上げられているため、便秘を伴う過敏性腸症候群(IBS-C)の患者を対象とした研究も除外した。

以下の介入を含めました: 繊維: オオバコ、ふすま、メチルセルロース、イヌリン。 浸透圧性または界面活性剤の下剤:PEG、酸化マグネシウム (MgO)、ラクツロース、およびドキュセート。 刺激性下剤：ビサコジル、センナ、ピコ硫酸ナトリウム。 分泌促進薬：ルビプロストン、リナクロチド、プレカナチド。 セロトニン 4 型 (5-HT4) アゴニスト: プルカロプリド。 投与量や投与経路に関係なく、上記の介入を含む研究を検討しました。 介入期間が少なくとも4週間である研究も含めました。 私たちはすべての介入を個別に分析しました。

比較グループにはプラセボ、介入なし、または標準治療が含まれていました。 同じ薬剤の異なる用量または頻度を比較した研究は除外し、薬剤を投与されなかった比較グループは含めなかった。 また、CIC に対するさまざまな薬剤を比較した研究も除外しており、プラセボ群は存在しませんでした。

我々は次の結果を考慮しました: 1 週間あたりの完全自発排便回数 (CSBM)。 週あたりの自発的排便（SBM）。 レスポンダー率。1 週間あたりの CSBM が 3 以上であり、ベースラインから少なくとも 1 増加したものとして定義されます。 下痢（有害事象）により治療が中止される。 重篤な有害事象。 世界的な救済の成果。 生活の質スコア（便秘の患者評価 - 生活の質（PAC-QOL）を使用）。 そして便の形。 我々は、1週間あたりのCSBM、1週間あたりのSBMのアウトカム、および投薬中止につながる有害事象を重要なアウトカムとして考慮した。

包括的な検索は、EMBASE、MEDLINE、Cochrane、Scopus、Web of Science、ClinicalTrials.gov、Center for Reviews and Dissemination、および PubMed のデータベースで実施されました。 また、利用可能な系統的レビュー (7、8、16、17) の参考セクションをレビューし、最近の系統的レビューが利用可能な場合は検索を更新しました。 文献は 2021 年 5 月 15 日に最初に検索され、検索は 2022 年 11 月 5 日に更新されました。使用された検索用語は付録 1 にあります (補足デジタル コンテンツ 1、https://links.lww.com/AJG を参照) /C894）。

すべてのデータベースからの検索結果は書誌ソフト (EndNote) (18) で結合され、重複は削除されました。 2 人の査読者がタイトルをスクリーニングし、適格な研究の全文レビューを実施し (参照ソフトウェア Covidence を使用)、含めることについて合意に達しました (19)。 衝突はすべて、チームの上級メンバーの助けを借りて解決されました。 各研究からは、出版年、研究施設、研究対象集団、介入の用量と頻度、比較グループ、結果およびバイアスのリスク評価方法などの研究の特徴を含むデータが抽出されました。 メタ分析は、複数の研究が同じ介入と結果についてデータを提供した場合に実施されました。 二分法結果を組み合わせて、相対リスク (RR) と 95% 信頼区間 (CI) を取得しました。 平均差 (MD) を使用して、継続的な結果をプールしました (20)。 メタ分析には、重み付けの一般的な逆分散法を使用し、変量効果モデルを適用しました。 I2 指数と χ2 統計を使用して統計的不均一性を評価しました。 プール分析で少なくとも 10 件の研究が利用可能な場合、ファネル プロットを使用して小規模研究の効果と出版バイアスを評価しました。 すべての統計分析には RevMan (21) ソフトウェアを使用しました。 我々は、コクランのバイアスリスクツールを使用して、含まれた研究におけるバイアスのリスクを評価しました(22)。 このツールは、配列生成、割り当て隠蔽、盲検化、不完全な結果データ、選択的報告、およびその他のバイアスの領域におけるバイアスのリスクを評価します (22)。

我々は、ソフトウェア GradePro (23) を使用して、GRADE アプローチを使用して、各結果に対する介入の効果に関する証拠の確実性を評価しました。 GRADE アプローチでは、研究デザイン、バイアスのリスク、不一致、間接性、不正確さ、出版バイアスのリスクなどの要因を考慮して、証拠の確実性を高、中、低、または非常に低いと評価します (24) (表 2)。 確実性評価の結果は、このレビューに含まれるすべての介入について、補足文書 (補足デジタルコンテンツ 1、https://links.lww.com/AJG/C894 を参照) で入手可能な証拠プロファイルで報告されます。

証拠をガイドライン推奨に変換するプロセスは、GRADE EtD フレームワーク (25) に従い、ガイドライン委員会の仮想会議での議論によって達成されました。 EtD フレームワークは、証拠の確実性、利益と害のバランス、患者の価値観と好み、実現可能性、受容性、公平性、およびリソースの使用を考慮します (25)。 10 の EtD 表はすべて補足文書に記載されています (補足デジタル コンテンツ 1、https://links.lww.com/AJG/C894 を参照)。 グループ内のすべての推奨事項についてコンセンサスが得られました。 推奨の強さの解釈を表 3 にまとめます。

このガイドラインは社内および社外の迅速な査読を受けました。 ガイドライン文書は関連するコメントに対応するために改訂されましたが、推奨の方向性や強度には変更は加えられませんでした。

文献検索により 993 のタイトルが得られ、重複を削除した後、合計 726 のタイトルと要約がスクリーニングされました。 全文でレビューされた 54 件の研究のうち、28 件の研究が証拠統合に含まれ、14 件の研究が除外されました (図 1)。 補足表 2 (補足デジタル コンテンツ 1、https://links.lww.com/AJG/C894 を参照) には、研究を除外する理由が記載されています。 事前に指定された各結果に対する指定された介入の効果に関する推定の概要は、各 PICO 質問のフォレスト プロットおよび証拠プロファイルとして含まれており、補足文書で入手できます (補足デジタル コンテンツ 1、https://links.lww.com を参照) /AJG/C894)。

表 1 は、このガイドラインで提示されている推奨事項の概要を示しています。 薬剤の適応症、投与量、入手可能性、作用機序に関する詳細情報を表 4 にまとめます。

実装に関する考慮事項

私たちは、ふすま、イヌリン、オオバコ、メチルセルロースの形での繊維補給の証拠を評価しました。 CIC の管理におけるファイバーの使用に関する証拠の全体的な確実性は、ファイバーを使用しない管理と比較して低かった。 メチルセルロースの使用に関する研究は見つかりませんでしたが、ふすま、イヌリン、オオバコに関するデータの概要を以下に示します。

イタリアでクロスオーバーデザインで実施されたランダム化研究では、慢性非器質性便秘患者29人を対象にふすまの有効性と安全性が評価された(26)。 参加者は、粉砕したふすま（6.6 g）または見た目が同じプラセボのいずれかを1日3回、4週間の2回の期間にわたって摂取しました（26）。

この 1 つの小規模な研究に基づくと、ふすまは 1 週間あたりの SBM の増加につながる可能性があります。 しかし、CI は広く、ヌル効果の可能性が含まれていました (MD 1.30、CI -0.98 ～ 3.58) (26)。 プラセボ群では有害事象が認められなかったのに対し、治療群では有害事象が1件のみ認められた(RR 2.79、CI 0.12～62.48)(26)。 週あたりのCSBM、反応率、下痢、世界的な救済、生活の質、または便の形態に関するデータはなかった。

ふすまの影響については非常に不確かです。 ふすまに関する証拠の全体的な確実性は、ランダム化と割り当ての隠蔽の適切性、および非常に深刻な不正確さに関する懸念のため、非常に低い(26)。

2 つの研究で、CIC の治療におけるイヌリンの効果が評価されました (27,28)。 最初の研究は、ブラジルで実施されたランダム化プラセボ対照研究で、少なくとも3か月以上の便秘と1日の排便回数が3回未満の18～65歳の女性参加者60人を対象とした(27)。 28人の患者が繊維群に属し、32人がプラセボ群に含まれた(27人)。 参加者は、イヌリンと部分加水分解グアーガムまたはプラセボの混合物に慣れるまで4日間与えられ、その後、15g/日のイヌリンまたは15g/日のマルトデキストリン（プラセボ）を3袋に分けて投与する3週間の治療を開始しました。各5g（27個）。 2番目の研究はベルギーで50～70歳の参加者を対象に実施され、無作為に7.5gのイヌリン小袋とプラセボを28日間投与されました(28)。 イヌリン群とプラセボ群にはそれぞれ 25 人の参加者が含まれていました。 追跡期間は28日間でした。

含まれているすべての研究は、関心のある結果にデータを提供しませんでした。 1つの小規模な研究に基づくと、イヌリンによる治療は、1週間あたりのSBM数（MD -0.75、CI -2.60～1.10）および週あたりCSBM数が3つを超えると定義される奏効率（RR 1.21、CI 0.83～1.74）にほとんど影響を及ぼさなかった（ 27）。 副作用に関しては、ある研究によると、イヌリン群では鼓腸という軽度の副作用がより頻繁に発生しましたが、重篤な有害事象は報告されませんでした(28)。 1 週間あたりの CSBM、下痢、重篤な副作用、生活の質、または便の形態に関するデータはありませんでした。

イヌリンの影響については非常に不確かです。 研究に参加した参加者の数が少ないため、偏見と不正確さのリスクが懸念されるため、SBMに対するイヌリンの影響に関する証拠の確実性と反応率はそれぞれ非常に低く、低かった。

1986年から1995年の間に実施された3件のRCTでは、サイリウムとプラセボを研究した(29-31)。 オオバコは、前向きに投与された便日記によって確認されたCICの成人参加者22名を含む米国の小規模研究で評価された(29)。 便秘は、週に 3 回未満の排便と定義されました。 4週間のベースライン段階の後に8週間の二重盲検治療が続き、その間、患者は1日2回5gのサイリウムまたはプラセボのいずれかを投与され、その後4週間の休薬期間が続いた(29)。 2番目の研究には、18歳から70歳までの機能性便秘を患う201人の参加者が含まれていた(30人)。 参加者は、14日間、レギュラン（オオバコの種子の殻に由来する精製された親水性ムシロイド）または対応するプラセボのいずれかにランダムに割り当てられた(30)。 参加者は、オオバコまたはプラセボのいずれかを 1 袋（有効成分 3.6 g を含む）を 1 日 3 回摂取しました (30)。 3番目の研究には、便秘のある35人の参加者が含まれており、クサノオウ・アロエ・ベラ・サイリウムまたはプラセボのいずれかをランダムに投与されました(31)。 500 mg のカプセルには、有効成分のクサノオウ、アロエベラ、オオバコが 6:3:1 の比率で含まれています。 最初の用量は 1 日あたり 1 カプセルで、就寝時に水と一緒に摂取され、反応に応じて 1 日あたり 3 カプセルに増量されました (31)。

3件の研究（29～31）のデータのメタ分析に基づくと、オオバコの使用は週あたりのSBMの増加につながる可能性があります（MD 2.32、CI 0.86～3.79）。 2 つの研究のデータを組み合わせた結果、オオバコの使用により全体的な症状の緩和が増加する可能性があることが示されました (RR 1.86、CI 1.49 ～ 2.30)。ただし、便の粘稠度にはほとんど差がありませんでした (MD -1.08、CI -1.33 ～ 0.83) (30, 31）。 絶対的な観点から見ると、世界的な救済を受けた人は 1,000 人増加につき 391 人にサイリウムが関連していました (223 人増加から 591 人増加)。 ある研究 (30) では、下痢による研究中止を調査しましたが、事象は 3 件のみでした。 要約推定値は不正確すぎて結論を下すことができませんでした (RR 0.47、CI 0.04 ～ 5.06)。 また、どちらの群でも重篤な有害事象は報告されませんでした。 1 週間あたりの CSBM、反応率、下痢、生活の質、または便の形態に関するデータはありませんでした。

SBM、重篤な有害事象、および世界的な救済に関する証拠の確実性は低く、下痢に関する証拠の確実性は非常に低かった。 我々は、バイアスのリスクが高いこと（2件の研究では無作為化と割り当ての隠蔽、別の研究では高い減少率に関する懸念）、間接性、不正確性を理由に、証拠の確実性を低く評価した。

食物繊維は水溶性食物繊維と不溶性食物繊維に分けられます。 不溶性繊維である小麦ふすまは、小麦粒の外側の硬い繊維が精製プロセス中に除去されるときに生成されます。 イヌリンは多くの植物に存在する天然の多糖類であり、ほとんどの場合チコリから抽出されます。 イヌリンはフルクタンであり、可溶性繊維とプレバイオティクスの両方であると考えられています。つまり、良好な腸の健康を促進すると考えられている腸内細菌の増殖や活動を刺激することができます (32)。 オオバコは可溶性繊維とも考えられており、プレバイオティクスの可能性も秘めている可能性があります (33)。 繊維は、主に便の重量を増加させるため、正常な便通にとって重要であることが認識されており、これには通過時間を短縮するという副次的な効果があります。 繊維は、その存在だけでなく、繊維が保持する水分の増加や発酵による細菌量の増加によっても便の重量を増加させます。 しかし、イヌリンは小麦ふすまやオオバコほど便の重量を増加させませんが、大規模な発酵を受けます(32)。

食物繊維の摂取を補う治療法として繊維が推奨されることがよくあります。 しかし、上記の研究が示すように、評価された繊維にはさまざまな配合と種類があり、含まれる研究では食物繊維の摂取量は定量化されていませんでした。 牛乳やアロエベラなど、便通にさらに影響を与える可能性のある他の成分を含む繊維を使った研究が少なくとも 2 件行われました。 すべての研究は 30 ～ 40 年前のものであり、研究への参加者の数は少なく、ほとんどが主に女性を対象に実施されています。 含まれている繊維補給に関する研究のほとんどは、関連する患者の重要な転帰について報告していません。 サイリウムについては最良のデータが存在しますが、それらでさえ品質が低いです。 さらに、小麦ふすまは細かく粉砕された粉末として存在し、便の水分含有量を減らし、便を硬くする可能性があります(34)。 繊維補給の主な副作用は鼓腸であるようです。 軽度から中等度の便秘の症状がある人、特に繊維が不足している食事を摂取している人には、低リスク、低コスト、そして簡単に入手できる繊維サプリメントを試すことが正当化されます。 一般に、慢性便秘患者と非便秘患者は、毎日同量の水分を摂取します。 しかし、個人を毎日の水分摂取量に基づいて四分位に分類すると、水分摂取量が最も低い四分位に属する人は便秘になる可能性が高くなります。 したがって、水分摂取量を増やす取り組みは、水分摂取量が少ない人に集中すべきである(35)。 繊維サプリメントの標準用量は、通常 8 ～ 10 オンスの水分と一緒に摂取されます (36)。

実装に関する考慮事項

3 件のランダム化プラセボ対照試験で、便秘に対する PEG の効果が研究されました (37-39)。 これらの研究のうち 2 件はイタリアで実施された多施設共同試験で、ローマの基準に従って定義される慢性便秘症、つまり週 2 回未満の排便が少なくとも 12 か月間続くか、または 2 回以上の排便が存在する 18 ～ 70 歳の参加者が登録されました。以下の症状がさらに多くなる: 排便回数が週 3 回未満、排便時のいきみ、排便が不完全な感覚、少なくとも 25% の場合に硬い便が出る (37,38)。 どちらの試験でも、治療は顆粒製剤として電解質を含むPEG 17.5 g、または水250 mLに溶解したプラセボを1日2回摂取することで構成されていました。 ある研究には55人の参加者が含まれ、治療期間は8週間続きました(38)。 2番目の研究(37)には70人の参加者が含まれ、すべての参加者が積極的な治療法であるPEGを4週間受け、その後反応した人がPEGまたはプラセボのいずれかを20週間受けるように無作為に割り付けられました。 3番目の研究は米国で実施され、ローマの修正基準に基づいて慢性便秘症の参加者304人が参加し、参加者は少なくとも3か月間排便が週3回未満であり、いきみ、塊状、または硬い便のうちの1つ以上を報告した。 、排便の 25% 以上で不完全な排出の感覚 (39)。 参加者は、17gのPEG 3350（n = 204）または8オンスの液体に混合されたプラセボ（n = 100）に2：1の比率で無作為に割り付けられ、1日1回6か月間投与されました。

ある研究 (39) に基づくと、PEG はプラセボと比較して 1 週間あたりの CSBM の増加 (MD 2.90、CI 2.12 ～ 3.68)、およびメタ分析に基づくと、1 週間あたりの SBM (MD 2.30、CI 1.55 ～ 3.06) の増加をもたらす可能性があります。 3 つの研究からのデータ (37-39)。 2 つの研究全体で、レスポンダーの定義を満たす人の割合が高かった。1 つの研究ではレスポンダーを排便時の正常化として定義し (37,38)、他の研究では米国食品医薬品局 (FDA) のエンドポイントに基づいて定義した (40)。プラセボ (RR 3.13、CI 2.00–4.89)。 PEG は 1,000 人当たり 312 件増加しました (146 件増加から 569 件増加)。 治療群では下痢がより多く認められました（1,000人あたり158人増加、6人減少から896人増加）。 プラセボと比較して、PEG 群では 1,000 人中 454 人で、PEG で症状が全体的に軽減された参加者の割合が高かった（159 人増加から 948 人増加）。 以下の結果に関するデータはありませんでした：便の形態と生活の質。 2つの研究で重篤な有害事象が検討されましたが、事象の数は非常に少なく、PEGの使用による重篤な有害事象のリスクについて決定的な見解は得られませんでした（RR 0.47、CI 0.16～1.33）。

CSBM、SBM、反応率、および世界的な救済に関する証拠の確実性は中程度でした（不正確さのため）。 CI には重篤な有害事象の低リスクと高リスクの両方が含まれているため、重篤な有害事象の証拠の確実性は低かった。 PEG の証拠の全体的な確実性は中程度でした。

PEG はエチレンオキシドの長鎖ポリマーであり、浸透圧性下剤として作用します。 PEG は、米国 FDA によって時折便秘の治療に 1 日 17 g の用量で承認されており、広く市販されています。 そのうちの 2 つの研究では、PEG と電解質を 1 日 2 回投与し (37,38)、もう 1 つの大規模な研究では電解質を 1 日 1 回投与せずに PEG 3350 の有効性を評価しました (39)。 PEG 3350 電解質に関する 2 件の研究では、1 週間あたりの SBM の頻度は測定されましたが、CSBM の頻度は測定されませんでした (37,38)。一方、PEG 3350 のみの研究では、他の結果とともに CSBM および SBM の頻度が測定されました (39)。 PEGの製剤、用量、および治療期間の違いにもかかわらず、すべての研究は、PEGがプラセボと比較して、CSBM、SBM、反応率の増加、便の形態の改善、いきみ、全体的な軽減においてより大きな有効性と関連していることを実証しました。腹痛ではありません。 PEG は時折便秘の治療薬として FDA によって承認されており、CIC の治療薬としては承認されていませんが、CIC 患者に対して最長 6 か月間有効であることが示されています (39)。 PEGの有効性をテガセロド、プルカロプリド、ラクツロースと比較した追加の治療試験があり、CIC患者においてPEGはこれらの他の薬剤と同等以上の有効性を示した(41,42)が、これらの試験では異なる主要評価項目が使用されていた。

データは限られていますが、PEG とプラセボの間で観察された副作用プロファイルに差はありませんでした。 PEG で治療を受けた人は、膨満感、鼓腸、下痢を経験することがあります。 これらの効果は下剤療法と一致しており、下剤療法から期待されており、これらの事象のほとんどは軽度または中等度でした。 ただし、PEG は処方箋なしで広く入手可能であり、比較的安価です。 したがって、食物繊維補給の試験後、または食物繊維補給と組み合わせて、CIC 管理アルゴリズムの早い段階で PEG を使用することが合理的です。

実装に関する考慮事項

2 つのランダム化プラセボ対照試験で、CIC の管理における MgO の使用が評価されました (43,44)。 どちらの試験も日本で完了しました。 研究された MgO の用量は 1.5 g/日で 4 週間でした。 2 つの試験では、合計 47 人の参加者を MgO 群に、47 人をプラセボ群に無作為に割り付け、参加者の 93% が女性でした。 ベースラインでは、プラセボ群に無作為に割り付けられた参加者は、週あたり 4.6 個の SBM を摂取していました。 MgOにランダム化された患者は、ベースラインで週に4回のSBMを有した。

プラセボと比較して、MgO による治療は 1 週間あたりの CSBM 数 (MD 4.29、95% CI 2.93 ～ 5.65) および 1 週間あたりの SBM 数 (MD 3.59、95% CI 2.64 ～ 4.54) を増加させる可能性があります。 MgO で治療された参加者は、プラセボと比較してより高い治療反応を達成しました (RR 3.93、95% CI 2.04-7.56)。 絶対的には、参加者 1,000 人あたり 499 人が MgO に反応する可能性があります (177 人から 1,000 人増加)。 2つの研究グループ間で、治療用量の変更または中止につながる下痢の程度にほとんど差はありませんでした（RR 1.07、95% CI 0.65～1.74）。 MgO で治療を受けた参加者は、PAC-QOL で測定した QOL スコアが向上し (MD 16.23、95% CI 11.44 ～ 21.01)、Bristol Stool Form Scale に基づく便の粘稠度が向上した (MD 1.89、95% CI 1.44 ～) 可能性があります。 2.33）。

週当たりの CSBM と週当たりの SBM の結果については、不一致、間接性、不正確さに関する懸念のため、証拠の確実性は非常に低かった。 奏効率と下痢による有害事象の結果については、それぞれ不正確さと一貫性がないため、証拠の確実性は中程度であった。 生活の質と便の形態の結果は、間接的で不正確であるため、確実性が低いと評価されました。 MgO に関する証拠の全体的な確実性は非常に低かった。

マグネシウムは、広範囲の生物学的および生化学的プロセスにおいて重要な役割を果たす天然に存在する元素です(45)。 消化管の内腔内では、吸収されなかったマグネシウムが浸透圧勾配を作り出し、水と電解質の正味の分泌をもたらし、便秘関連の症状に有益な効果を発揮します。 利用可能な RCT における MgO の投与量は 1.5 g/日でした。 RCT では研究されていませんが、臨床現場では 500 mg/日から 1 g/日のより低い MgO 用量がよく使用されます。 RCT では MgO のみが評価されています。 CIC に対する他のマグネシウム製剤 (クエン酸塩、グリシン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、硫酸塩など) の生物学的利用能と臨床効果は不明です。 利用可能な試験から得られた MgO の悪影響に関するデータは限られています。 入手可能なデータは、プラセボと比較して MgO による下痢の報告が増加していないことを示唆しています (43)。 マグネシウムレベルの全身調節は腎臓からの排泄によって維持されます(46)。 したがって、重度の腎障害のある人では高マグネシウム血症が発生する可能性が高く、クレアチニンクリアランスが 20 mg/dL 未満の人ではマグネシウムのサプリメントは避けるべきです (47)。

MgO は、有効性、忍容性、OTC の入手可能性、低コストの組み合わせにより、CIC 患者にとって魅力的な第一選択選択肢となります。 考慮すべき制限には、臨床試験の数が少なく、CIC の参加者が含まれていること、すべての試験が日本で実施されていること、MgO 以外の製剤が評価されていないこと、試験で使用される MgO の用量が臨床現場で通常使用される量よりも高いこと、および MgO の投与量が少ないことなどが挙げられます。長期的な有効性が損なわれるか、利用可能なデータに悪影響を及ぼします。

実装に関する考慮事項

2つのRCTは、高齢者の参加者におけるCICの治療におけるラクツロースシロップの有効性を研究した(48,49)。 オランダで実施されたある多施設研究には、慢性便秘の治療のために定期的に下剤を服用している103人の参加者が含まれていた(49)。 初回用量 15 mL の 50% ラクツロース シロップまたは 50% グルコース シロップを合計 3 週間毎日投与しました。 3日連続で排便があった場合は1日の用量を半分に減らしましたが、48時間以上排便がなかった場合は用量を2倍にしました。 2 倍の用量で 3 日連続で排便があった場合は、用量を 15 mL に減らしました (49)。 2番目の研究は米国で実施され、55人の便秘のある参加者が参加した(48人)。 参加者は、50%ラクツロースシロップまたは50%グルコースシロップを毎日30mL、就寝時に12週間摂取しました(48)。

ある研究に基づくと、ラクツロースは週あたりの SBM にほとんど影響を及ぼさない可能性があります (MD 0.35、CI −0.91 ～ 1.61)。 しかし、2番目の研究では、ラクツロースが全体的な軽減の大幅な増加に関連している可能性があることを示しました（絶対値でRR 2.42、CI 1.29～4.54、1,000あたり473増加、1,000増加までCI 97増加）。 2つの研究全体で、レスポンダーの定義（1つの研究ではベースラインからSBMが1つを超え、他の研究では他の下剤を必要としないと定義）を満たすラクツロースを摂取している人の割合が、プラセボと比較して高かった。 ラクツロースは、反応者 1,000 人あたり 267 人増加 (108 人増加から 471 人増加) と関連していました。 この研究では、週当たりのCSBM、下痢、重篤な有害事象、生活の質、または便の形態については報告されていない。

SBM の証拠の確実性は、バイアスのリスク (ランダム化と盲検化の不明確な方法) と不正確さのため、非常に低かった。 偏見と不正確さのリスクへの懸念から、世界的な救済と奏効率に関する証拠の確実性は低かった。 ラクツロースの証拠の全体的な確実性は非常に低かった。

ラクツロースはβ-ガラクトシド-フルクトースであり、小腸では消化されない合成二糖類で、結腸内で浸透圧下剤効果を発揮して蠕動を促進します。 米国の FDA により、1 日あたり 10 ～ 20 g (15 ～ 30 mL または 1 ～ 2 パケット) の用量で便秘の治療に承認されており、他の国でも広く入手可能です。 必要に応じて、用量を 1 日あたり 40 g (60 mL または 2 ～ 4 パケット) に増量できます。 ラクツロースの 2 件の RCT には重大な制限がありました。 どちらの試験も40年以上前に実施され、参加者は比較的少数の高齢者であり、便秘の診断基準は報告されていなかった(48,49)。 米国の研究では、ほとんどの参加者は老人ホームや医療施設で暮らす女性で、平均年齢は80代半ば（48歳）だった。 腸の動きの頻度と症状の重症度は、グルコース群と比較してラクツロース群で大幅に改善されました。 興味深いことに、最も劇的な発見は、ラクツロースを投与された個人の宿便と浣腸の必要性が減少したことでした。 オランダで行われた他の研究では、患者集団の人口統計は報告されていませんでした。

2つの公表された研究からの有害事象に関するデータは最小限でした(48,49)。 しかし、膨満感と鼓腸（用量依存性）は、臨床現場でラクツロースの非常に一般的な副作用と考えられており、その使用が制限されています。 一部のブランドのラクツロースは高価ですが、ジェネリック ラクツロースは一般に低価格です。 CIC の症状が食物繊維や市販の下剤で改善できず、ラクツロースの使用で重大な膨満感や腹痛が生じない場合は、ラクツロースを検討できます。 軽度の便秘でインスリンに依存していない2型糖尿病患者にラクツロースを使用しても、血糖値の上昇にはつながらない可能性がある(50)。

実装に関する考慮事項

委員会は、CICの管理に関して、機構的に関連するビサコジルとSPSを評価した研究を検討した。 SPS タブレット/ドロップは米国では使用できないことに注意してください。 ただし、ヨーロッパでは使用が承認されています。 米国では、SPS は他の下剤と組み合わせて利用でき、結腸内視鏡検査前の腸の準備に使用されます。 CIC の治療におけるこれらの薬剤の共通の作用機序と限られた数の試験を考慮して、利用可能な試験からのデータが効果の推定値の計算にプールされました。 合計 2 件の研究が含まれていました。 これらの研究の 1 つは、英国で行われた多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、募集された参加者が 2:1 の比率でビサコジル (n = 247) とプラセボ (n = 121) に割り当てられ、4 週間治療されました ( 51）。 もう1つの研究では、ドイツで実施された多施設二重盲検プラセボ対照RCTでSPSの効果を調べ、参加者は2:1の比率でSPS（n = 229）またはプラセボ（n = 133）に無作為に割り付けられ、4週間治療されました。 (52)。

2 件の研究のメタ解析データに基づくと、SPS は 1 週間あたりの CSBM 数 (MD 2.54、95% CI 1.07 ～ 4.01) および 1 週間あたりの SBM 数 (MD 4.04、95% CI 2.37 ～ 5.71) の大幅な増加につながり、プラセボと比較した、Bristol Stool Form Scale (53) での便の一貫性 (MD 2.4 ポイント高、95% CI 2.07 ～ 2.73) および PAC-QOL スコア (MD 0.65、95% CI 0.50 ～ 0.80)。 さらに、SPS の使用により奏効率が上昇し (RR 2.60、95% CI 2.05 ～ 3.30)、全体的な症状が軽減される個人の割合が増加しました (RR 1.75、95% CI 1.48 ～ 2.07)。 絶対的に言えば、SPS で治療を受けた 1,000 人のうち、奏効者は 359 人増加し (236 人増加から 516 人増加)、世界的救済を受けた人は 357 人増加 (228 人増加から 509 人増加) となります。 SPS の使用により、プラセボと比較して下痢を経験する人の割合が増加する可能性があります (RR 8.76、95% CI 4.99-15.39)。 1件の研究では重篤な有害事象が報告されましたが、事象は3件のみで、結果は非常に不正確でした（RR 0.24、95% CI 0.02～2.67）。 治療中止に至った下痢の割合は、プラセボと比較してSPS群の方が高かった(RR 8.76、95% CI 4.99-15.39)。

証拠の確実性は、CSBM および SBM の頻度、反応率、全体的な軽減、および便の粘稠度（バイアスのリスクのため）の結果について中程度と評価されました。 証拠の確実性は、下痢および重篤な有害事象の結果については非常に低く（偏見、間接性、不正確さのリスクのため）、生活の質についても（偏見および間接性のリスクのため）低かった。 ビサコジルに関する証拠の全体的な確実性は中程度でした。

ビサコジルと SPS は腸内で同じ活性代謝産物、ビス-(フィヒドロキシフェニル)-ピリジル-2-メタン (BHPM) に変換されます。 ビサコジルは小腸および結腸粘膜脱アセチラーゼ酵素によって BHPM に変換され、SPS は結腸細菌の脱硫酸酵素によって BHPM に変換されます。 BHPM は結腸粘膜に直接作用して、結腸の蠕動運動と分泌を刺激します。 他の刺激性下剤（センナなど）と同様に、抗生物質の使用は、薬物の活性代謝物を生成する結腸細菌に影響を与える可能性があるため、SPSの有効性を低下させる可能性があります(54)。

利用可能な RCT における初期投与量は、ビサコジルと SPS について 10 mg の経口投与でしたが、用量の減量は許可されていました。 この用量では、副作用が一般的であったため(以下を参照)、臨床現場では最初に経口的に5 mgが使用されることがよくあります。 RCT では研究されていませんが、ビサコジルは直腸坐薬 (10 mg) としても入手可能です。 作用の発現は、経口錠剤の場合は通常 6 ～ 12 時間ですが、座薬の場合は 30 ～ 60 分以内に効果が現れます。

ビサコジルと SPS の最も一般的な副作用は下痢と腹痛でした。 初期開始用量10 mgのビサコジルでは、プラセボと比較して、下痢はそれぞれ53.4%対1.7%で発生し、腹痛はそれぞれ24.7%対2.5%で発生しました(51)。 ほとんどの有害事象は治療の最初の週に発生しました。 初期開始用量10 mgのSPSについては、プラセボと比較して、下痢がそれぞれ31.8%対4.5%報告され、腹痛については、それぞれ5.6%対2.2%報告された(52)。 ビサコジルと SPS は、腸閉塞、腸閉塞、重度の脱水症、または腸の急性炎症状態のある人には禁忌です。

効果的ではあるものの、副作用が一般的であるため、委員会は短期またはレスキュー療法としてビサコジルとSPSの使用を推奨しました。 これらの薬剤の長期的な有効性は研究されていません。

実装に関する考慮事項

1件のプラセボ対照RCTでは、CICの管理におけるセンナの安全性と有効性が検討された(44)。 参加者はランダムに1 gのセンナ（n = 30）またはプラセボ（n = 30）に割り当てられ、28日間治療を受けました。

センナで治療された参加者は、プラセボ群と比較して、1週間あたりのCSBM（MD 7.60、95% CI 5.90～9.30）および1週間あたりのSBM（MD 7.6、95% CI 6.42～8.78）が高くなる可能性があります。 奏効率はプラセボと比較してセンナ治療群の方が高い可能性があり（RR 5.25、95% CI 2.05～13.47）、センナ群では1,000人あたり567人増加（140人から1,000人増加）。 生活の質スコアは、プラセボと比較してセンナ群の方が高い可能性があります (MD 7.80、95% CI 1.40 ～ 14.20)。 センナを摂取している参加者は下痢の割合が高く、1,000人あたり175人増加する可能性があります（100人減少から1,000人増加）。 センナ群およびプラセボ群の参加者は、治療に関連した重篤な有害事象を経験しませんでした。

間接性と不正確さへの懸念から委員会が評価を下げたため、1週間あたりのCSBM、1週間あたりのSBMの結果、および生活の質についての証拠の確実性は低かった。 回答率に関する証拠の確実性は、不正確さのため中程度でした。 センナに関する証拠の全体的な確実性は低かった。

センナはセンナ植物の天然誘導体です。 センノシド A および B は、腸内細菌叢によって活性代謝物であるレインナントロンおよびレインに順次代謝され、プロスタグランジン E2 の産生と塩化物イオンの分泌を刺激し、結腸の蠕動運動と管腔の水分含量に付随する変化をもたらします (55,56)。 センノシドとその代謝産物の 90% 以上が糞便中に排泄されます (56)。 これまでに発表された単一のRCTにおける用量は、4週間毎日1gを経口投与するもので、これは臨床現場で通常使用されるものよりも多かった。 詳細は示されていないが、ランダムにセンナに割り当てられた参加者の83%が試験中に1日の用量を減らしたことは注目に値する(44)。 市販されているほとんどのセンナ製品には、1 錠あたり 8 ～ 9 mg が含まれています。 センナに関する厳密な用量範囲データは現在入手できません。 モシタらによる臨床試験では、 (44) によると、重篤な治療関連の有害事象を経験した参加者はいませんでした。 しかし、モシタらのように。 (44) 軽度の治療に関連した有害事象の割合は示されていないが、CIC 患者の 83% が用量減量に参加してセンナに無作為に割り付けられたという事実は、腹痛、けいれん、下痢などの潜在的な有害事象についての懸念を引き起こしている。センナの投与量。 ヒトにおけるセンナの長期安全性研究はありません。 センノシドは、化学的に類似した物質が動物に弱い遺伝毒性を及ぼすことが判明しているため、妊娠中の女性には推奨されませんが、裏付けとなる証拠には議論の余地があります(57)。

有効性、生活の質への影響、OTCでの入手可能性、そして低コストの組み合わせにより、センナはCIC患者にとって魅力的な第一選択選択肢となります。 考慮すべき限界には次のようなものがあります。その有効性を裏付けるのは日本の小規模な RCT が 1 つだけであることです。 治験で使用されるセンナの用量は、臨床現場で通常使用される量よりも多い。 長期的な有効性のデータはない。 また、短期的な危害に関するデータは非常に限られており、長期的な危害に関するデータは入手できません。

実装に関する考慮事項

3つの4週間のランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、CICの管理のためのルビプロストンの使用が評価された(58-60)。 研究されたルビプロストンの用量は 24 μg を 1 日 2 回で、研究は米国と日本で実施されました。 ルビプロストンは塩素チャネル活性化剤であり、腸液を増加させ、消化管通過を促進します。

プールされたデータは、ルビプロストンがプラセボと比較して週当たりのSBM数の増加をもたらすことを示しました（MD 1.98、95% CI 1.17-2.79）。 週ごとの CSBM の結果に関するデータは入手できませんでした。 CICを有する成人におけるルビプロストンの使用は、奏効率を増加させる可能性がある（RR 1.67、95% CI 1.36～2.06）。1,000人あたり226人増加（122人から358人増加）。 また、個人では、プラセボと比較して、治療中止につながる下痢のリスクが増加する可能性があり（RR 5.30、95% CI 1.53～18.44）、1,000人あたり28人増加（4人増加から115人増加）。 重篤な有害事象にはほとんど差がありませんでした。 ただし、要約推定値の周囲の CI は広く、重篤な有害事象のリスク増加は除外できませんでした (RR 1.22、95% CI 0.62 ～ 2.42)。 利用可能な研究からの生活の質に関するデータは報告されていません。 便の形態は、0 ～ 4 段階のスケール (非常に緩いから非常に硬い、スコアが低いほど良い) を使用して 2 件の研究で評価され、ルビプロストン群で改善されました (MD 1.09 低下、95% CI 0.16 ～ 2.03 低下) ）。 最後に、ある研究で0から4点のスケール（効果が無いから非常に効果があり、高いほど良い）で評価された全体的な症状の軽減率は、ルビプロストン群の方が高かった（MD 0.75、95% CI 0.42～1.08）。より高い）。

証拠の確実性は、1 週間あたりの SBM の結果については中程度であり (不正確さのため)、残りの結果については低かった (非常に深刻な不正確さのため)。 ルビプロストンに関する証拠の全体的な確実性は低かった。

プロスタグランジン E1 に由来する二環式脂肪酸であるルビプロストンは、上皮細胞上の 2 型塩素チャネルを活性化することで腸内塩素分泌を増加させ、24 μg を 1 日 2 回の用量で CIC を治療するために FDA によって承認されています。 IBS-C の場合、承認された用量は 8 μg を 1 日 2 回です。 ルビプロストンは、一部の CIC 患者にとって厄介な症状である腹部不快感や膨満感だけでなく、便の頻度と硬さを改善しました (60,61)。 反応する人では、これらの影響は通常 2 日以内に現れます。 65 歳以上の人々における有効性は、研究対象集団全体と同等です。 ルビプロストンは健康な人の小腸および結腸通過を促進します(62)。食事と一緒に摂取する必要があり、機械的消化管閉塞が既知または疑われる人には禁忌です。 吐き気は患者の 35% で観察され、最も一般的な有害事象であり、通常は軽度または中等度でしたが、治療中止に至った患者はわずか 5% (60) でした。 吐き気のリスクは用量に依存しており、食べ物と水と一緒に摂取すると低くなるようです(63)。

経口ルビプロストンの全身吸収はごくわずかです。 中等度または重度の肝不全を患っている人は、より低い用量（すなわち、8μgを1日2回）を受ける必要があります。

実装に関する考慮事項

3つの12週間のランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、CICの管理のためのリナクロチドの使用が評価された(10,64)。 研究されたリナクロチドの用量は1日当たり145μgと290μgで、すべての研究は米国とカナダで実施された。 次の用量も研究されています (72 μg) (65)。 リナクロチドはグアニル酸シクラーゼ C アゴニストであり、環状グアノシン一リン酸濃度を増加させ、内腔の塩化物および重炭酸塩の分泌を引き起こし、それによって腸液を増加させ、消化管通過を促進します。

リナクロチドの使用により、1週間あたりのCSBM数（MD 1.37、95% CI 1.07～1.95）および1週間あたりのSBM数（MD 1.97、95% CI 1.59～2.36）が増加し、便の粘稠度が改善します（MD 1.25、95%） CI 1.1 ～ 1.39 高く）、世界的な救済率が増加します（RR 1.96、95% CI 1.63 ～ 2.35）。 リナクロチドの使用は、プラセボと比較して奏効率の大幅な増加につながる可能性があります (RR 3.14、95% CI 1.68 ～ 5.88)。1,000 人あたり 119 人増加 (38 人から 271 人増加)。 しかし、リナクロチドで治療を受けた参加者は、プラセボと比較して下痢を起こして治療中止に至る可能性が3倍（RR 3.35、2.09～5.36）、1,000人当たり83人増加（38人から154人増加）する可能性がある。 リナクロチドの使用は、プラセボと比較して PAC-QOL スコアを改善する可能性があります (64)。 ただし、データはプールできませんでした。

我々は、1週間あたりのCSBM、1週間あたりのSBM、便の形態、および全体的な軽減のアウトカムについては証拠の確実性を高く、レスポンダーのアウトカムと下痢については中程度と評価した（不正確さのために評価を下げた）。 重篤な有害事象の転帰は、非常に深刻な不正確さのため、低く評価されました。 リナクロチドの証拠の全体的な確実性は中程度でした。

リナクロチドは、CIC の治療として 1 日あたり 72 μg または 145 μg の用量で FDA に承認されたグアニル酸シクラーゼ C アゴニストです。 IBS-C には 290 μg の 1 日用量が承認されています。これは、CIC と IBS-C が重複しており、実際には区別できないことが多いことを認識しています (66)。 リナクロチドは他の多くの国でも承認されています。 リナクロチドは、腹部膨満、不快感、痛みなどの腹部症状を改善することが IBS-C 試験で実証されています (67)。 腹部の不快感、痛み、膨満感に効果があるため、これらの併発症状を持つ人に役立つ可能性があります。 患者には、その日の最初の食事の少なくとも30分前に、食事をとらずにリナクロチドを服用するように指示する必要があります。 リナクロチドは、機械的胃腸閉塞が既知または疑われる人には禁忌です。

リナクロチドの使用は下痢を伴う可能性があり、中止または用量の減量につながる可能性があります。 しかし、これはあまり一般的ではありませんでした (ある研究では、4.7% が下痢のために投薬を中止しました) (68,69)。 大規模な医療システムでの遡及分析によると、治療開始から1年以内に中止された最も一般的な理由は、有効性の喪失と再処方箋の入手に関連した保険適用の障壁であり、有害事象による中止ではなかった(70)。 記述的に言えば、年齢に関連した転帰の違いについて正式な分析をサポートするにはサンプルサイズが小さすぎたが、臨床試験では 65 歳以上の個人の間で転帰に明らかな差はなかった。

実装に関する考慮事項

3つの12週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、CICの管理のためのプレカナチドの使用が評価された(71-73)。 研究されたプレカナチドの用量は1日あたり3 mg/6 mgで、すべての研究は米国とカナダで実施されました。 プレカナチドはグアニル酸シクラーゼ C アゴニストであり、環状グアノシン一リン酸濃度を増加させ、内腔の塩化物および重炭酸塩の分泌を引き起こし、それによって腸液を増加させ、消化管通過を促進します。

統合されたデータは、CICを有する成人におけるプレカナチドの使用が、1週間あたりのCSBM数（MD 1.1、95% CI 0.85～1.35）および1週間あたりのSBM数（MD 1.66、95% CI 1.37～1.94）の増加につながることを示しました。そして生活の質のスコアが向上します。 介入群では、プラセボと比較して、12週間中9週間以上（過去4週間のうち3週間以上を含む）で、1週間あたりCSBMが3以上、CBSMがベースラインより1以上と定義される奏効率が増加した（RR 1.78、95% CI 1.46～2.18）。 , 1,000 あたり 88 増加（52 から 134 増加）。 プレカナチドで治療を受けた参加者は、治療中止につながる下痢の報告率が高くなる可能性があり（RR 5.39、95% CI 2.40～12.11）、1,000人あたり27人増加（9人から69人増加）。 Bristol Stool Form Scale に基づくと、プレカナチドの使用はプラセボと比較して便の粘稠度を改善する可能性があります (MD 0.83、95% CI 0.6 ～ 1.05)。

証拠の確実性は、CSBMとSBMの頻度およびQOLの結果については高く、治療中止、重篤な有害事象、および便の形態につながる下痢については中程度であった。 委員会は不正確さのため、これらの結果の確実性を低く評価した。 プレカナチドの証拠における全体的な確実性は中程度でした。

プレカナチドは、FDA により CIC に対して承認された pH 依存性のグアニル酸シクラーゼ C アゴニストで、食事の有無にかかわらず、1 日あたり 3 mg の用量で摂取されます。 プレカナチドは、IBS-C に対しても同じ用量で承認されています。 IBS-C試験からの間接的な証拠に基づいて、プレカナチドには腹痛の軽減と有益な同時効果がある可能性があります(74)。 プレカナチドを使用している人は、投薬中止につながる下痢のリスクが高い可能性があります。 しかし、絶対的なリスクは小さいと思われます (68)。 記述的に言えば、年齢に関連した転帰の違いについて正式な分析をサポートするにはサンプルサイズが小さすぎたが、臨床試験では 65 歳以上の個人の間で転帰に明らかな差はなかった。

実装に関する考慮事項

5つの12週間ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、CICの管理のためのプルカロプリド（1日2mg）の使用を評価した（75～79）。 研究は米国、ヨーロッパ、アジア太平洋地域で実施されました。 4 mg の用量も研究されています (75)。 プルカロプリドは、腸ニューロンによる神経伝達を促進する選択的高親和性 5-HT4 アゴニストで、その結果、蠕動反射、腸分泌物、消化管運動性が刺激されます。

プラセボと比較して、プルカロプリドは 1 週間あたりの CSBM 数の増加をもたらしました (MD 0.96、95% CI 0.64 ～ 1.29)。 含まれている研究では、週あたりの SBM は研究されていません。 1週間あたりCSBMが3つ以上と定義される奏効率は、プルカロプリド群の方が高く（RR 2.37、95％CI 1.97～2.85）、1,000人当たり奏効者が165人多かった（範囲は117～222人多かった）。 代替反応者のエンドポイント（代替エンドポイントAとみなされる）は、1週間あたりCSBMが3以上、研究週の75％以上でベースラインを上回るCBSMが1以上と定義され、プルカロプリド群で高かった（RR 2.51、95％CI 1.97～3.21）。応答者は 1,000 人あたり 109 人増加します (範囲は 70 ～ 160 人増加)。 治療中止に至った下痢の割合は、プラセボ群と比較してプルカロプリド群の方が高い可能性がある(RR 3.00、95% CI 1.89～4.78)。 重篤な有害事象の発生は低かった。 ただし、要約推定値の周囲の CI は不正確であり、リスク増加の可能性が含まれていました。 スコアが低いほど優れているPAC-QOLは、プラセボと比較してプルカロプリド群の4件の研究で改善しました（MD 0.32低下、95% CI 0.41～0.23低下）。 便の形態を評価するために使用される定義と尺度は研究によって大きく異なり、統合することはできませんでした。 全体的な症状の緩和は4件の研究で報告されており、治療が極めて効果的またはかなり効果的であると感じた患者と定義され、奏効率はプラセボと比較してプルカロプリド群の方が高かった（RR 2.09、95% CI 0.15～3.0）。

我々は、CSBMの頻度、奏効率、代替エンドポイントAのアウトカムについては証拠の確実性を高く、治療中止、重篤な有害事象、生活の質、全体的な軽減につながる下痢については中程度と評価した（事象発生率が低く、治療中止につながる）。概要推定値を中心とした幅広い CI)。 プルカロプリドの証拠における全体的な確実性は中程度でした。

セロトニン 5-HT4 受容体の選択的アゴニストであるプルカロプリドの推奨用量は、成人では 1 日 1 回 2 mg、重度の腎障害 (クレアチニンクリアランス <30 mL/min) のある個人では 1 日 1 mg です (80)。 65 歳以上の人々における有効性は、研究対象集団全体と同等です。 プルカロプリドは、排便回数を増加させることに加えて、便秘症状、腹部症状、生活の質、およびPAC機器で評価したプラセボと比較した治療に対する満足度も改善しました(81)。 おそらく、これらの効果は、結腸の高振幅の伝播収縮を誘発し、その振幅を増大させるプルカロプリドの能力によって少なくとも部分的に説明される(73,82)。 このような高振幅の伝播収縮は結腸内容物を伝播します (83)。

最も頻繁に起こる、一般に一時的な副作用は、頭痛、腹痛、吐き気、下痢です(84)。 頭痛や下痢を報告した人のほとんどでは、この副作用は治療後 1 週間以内に発生し、通常は数日以内に解消しました。 副作用のためにプルカロプリドを中止した人は 5% でした。 心血管系の有害事象はプラセボほど多くはありませんでした。 4,476 人の被験者の安全性データベースでは、4 人が自殺未遂をし、2 人が自殺を果たしたが、どちらも事故の 1 か月以上前にプルカロプリドの投与を中止していた。 このラベルは、患者と臨床医に対し、気分や行動の異常な変化、自殺念慮に注意するよう警告しています。 しかし、作用機序が何であるか、あるいはプルカロプリドの使用と自殺のリスクとの間に因果関係があるかどうかは不明である(85)。 薬剤に関連した流産、重大な先天異常、母体または胎児への有害な転帰のリスクは確認されていません。 プルカロプリドは、腸穿孔または腸閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎、および中毒性巨大結腸/巨大直腸の患者には禁忌です。

この一連の証拠の重要な限界は、臨床試験が有効性、副作用、および忍容性に関する患者の重要な転帰に対する介入を一律に評価していないことであった。 重要なのは、ファイバー、ラクツロース、センナ、ドキュセートなどの CIC の最も一般的に使用される治療法に関するデータが不足していたことです。 また、対象基準、有効性、および忍容性の結果の定義にもばらつきがあり、また規制当局によって許容される臨床試験の長さにも時間の経過とともにばらつきがありました。 含まれている研究のほとんどは患者を短期的に追跡したものであり、これらの薬剤の長期にわたる安全性と耐性については十分に研究されていません。 これらの薬剤の長期的な安全性を評価し、時間の経過とともに患者がこれらの薬剤に対する耐性を獲得するかどうかを評価するには、今後の研究が必要です。 私たちの系統的レビューでは、個々の薬剤をプラセボ群と比較しましたが、薬剤の相対的な有効性を情報提供することは目的ではありませんでした。 ネットワークメタアナリシスは、プラセボや他の積極的な治療法などの一般的な比較対象との間接的な比較を容易にする適切な統計手法です(8)。 ただし、述べた理由により、医療や政策の決定に情報を提供するために、優劣に関する実質的な主張を裏付ける間接的な比較には限界があることに読者は注意する必要があります。

このガイドラインは、健康な成人における CIC の治療のための薬理学的介入を対象とすることに限定されており、小児集団や妊娠中、オピオイド誘発性の便秘や悪性腫瘍のある個人には適用されません。 妊娠中の便秘の管理に関する証拠は、このガイドラインで評価されているほぼすべての薬剤の安全性について論じた最近の出版物で検討されています(86)。 このガイドラインは、最近の ACG ガイドライン (87) および AGA レビュー (80) で評価された肛門直腸排出障害についてはレビューしていません。 また、最近の系統的レビューで評価された、CIC におけるフルーツベースの下剤を含む食物繊維の有効性も評価しませんでした (8)。 このレビューに含まれていない他の介入には、水分や身体活動の増加などのライフスタイルの修正、エロビキシバット、ミザグリフロジン、ナロナプリド、テガセロッド、テナパノール、ベルセトラグなどの他の薬理学的薬剤、または CIC の管理のための外科的介入の有効性が含まれます。 。 私たちは、CICの治療におけるプロバイオティクスの使用に関する証拠を評価しませんでしたが、最近の系統的レビューで他の場所で総合されています(88)。 私たちは、このガイドラインで評価される薬剤のコストを証拠から意思決定のプロセス中に考慮しましたが、正式な費用対効果分析は行わず、このトピックに対処する最近発表された証拠を読者に参照するように指示しました(89)。 ガイドライン作成委員会には患者代表がいなかったが、これがこの研究の限界となっている。

この文書は、CIC の治療に利用できるさまざまな OTC および処方薬の包括的な概要を提供します。 ガイドラインは、管理へのアプローチのテンプレートを提供することを目的としており、医師は患者の好み、薬剤のコストと入手可能性に基づいて共有の意思決定に取り組む必要があります。 このガイドラインの推奨事項は入手可能な証拠に基づいていますが、実施上の考慮事項には専門家委員会の集合的な経験からの提案が含まれており、証拠に基づいていない可能性があります。 このガイドライン文書で評価されている薬剤のほとんどはすぐに入手できます。 ただし、ジェネリック製剤が存在しないため、一部の製剤は依然としてブランド名製剤でのみ入手可能です。 その結果、さまざまな保険プランによる処方箋の補償に依存する可能性がある患者の自己負担費用を考慮することが重要です(89)。 一部の医薬品には事前の許可が必要な場合があります (90)。 臨床意思決定支援ツールはAGAのウェブサイトから入手できます。

ガイドラインの開発にはかなりのリソースが費やされており、ガイドラインを最新の状態に保つことは困難なプロセスです。 このガイドラインの将来の更新は、既存の介入および新しい介入に関する新しい証拠の入手可能性に依存します。 私たちは、現在のガイドライン文書を複製したり複製したりすることなく、ガイドライン開発の技術プラットフォームとモデルの進歩を将来の更新に組み込むことを望んでいます。

経済的サポート:なし

潜在的な競合利益: LC は、Ardelyx、Atmo、Immunic、Ironwood、および Mauna Kea Technologies の科学諮問委員会のメンバーを務めてきました。 Bausch Health と Trellus Health のコンサルタント、および Ironwood の講演者を務めました。 国立衛生研究所、アリーナ、AnX Robotica、Ironwood、および Vanda Pharmaceuticals から研究支援を受けています。 また、ModifyHealth と Trellus Health のストックオプションを持っています。 WDC は、AbbVie、Ardelyx、Biomerica、Ironwood、Isothrive、QOL Medical、Nestle、Phathom Pharmaceuticals、Redhill、Salix/Valeant、Takeda、Vibrant のコンサルタントを務めてきました。 FDA、NIH、Commonwealth Diagnostics、QOL Medical、Salix から研究助成金を受けています。 ACG、GIオンデマンド、国際機能性胃腸障害財団（IFFGD）、およびローマ財団の理事を務めています。 デジタルマノメトリーと直腸駆出装置の特許を保有。 また、Coprata、Dieta、Kiwi Bioscience、ISOThrive、および Modify Health のストックオプションを持っています。 CVA は Owlstone Medical のコンサルタントを務めています。 また、My Total Health と Owlstone Medical のストックオプションを持っています。 AEB は、Medispira Medical Technologies のために作成された特許からロイヤルティを受け取ります。 LAH は、AbbVie/Ironwood、Alyman、Takeda のコンサルティングを行っています。 EDS は、現在の業務範囲外でも、Salix、Mahana、Ardelyx、Takeda、GI Supply、Neuraxis のコンサルタントを務めています。 彼は直腸駆出装置に関する特許を取得しています。 AJL は Vibrant と Mylan のコンサルティングを行っています。 ジョンソン・エンド・ジョンソンおよびブリストル・マイヤー・アンド・スクイブ社の株式を所有。 また、武田薬品、ヴァンダ、シャイア、バイオメリカから研究支援を受けています。 他の著者には、開示すべき経済的紛争はありません。

この共同ガイドラインの作業調整にご協力いただいたクレア・ニューマン氏、ステファニー・M・デミアン氏、ジェニー・カスタノ氏、ネリー・アーメット氏に感謝します。

ファイバ; ポリエチレングリコール; 酸化マグネシウム; ラクツロース; 文書化する。 ビサコジル; セナ。 ピコ硫酸ナトリウム; ルビプロストン; リナクロチド; プレカナチド; プルカロプリド