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Aug 30, 2023

亜酸化窒素を用いたフェノールの触媒合成

Natura Volume 604, pagina

Nature volume 604、pages 677–683 (2022)この記事を引用

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この記事に対する著者の訂正は、2022 年 7 月 21 日に公開されました。

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亜酸化窒素 (N2O) の再評価を可能にする触媒化学プロセスの開発は、その排出によってもたらされる環境脅威を軽減するための魅力的な戦略です1、2、3、4、5、6。 伝統的に、N2O は不活性分子であり、活性化に必要な過酷な条件 (>150 °C、50 ～ 200 bar) のため、酸化剤または O 原子移動試薬として有機化学者にとって扱いにくいと考えられてきました 7,8,9。 10、11。 今回我々は、温和な条件（室温、1.5 ～ 2 bar N2O）下で Ni-C 結合に N2O を挿入し、貴重なフェノールを供給し、良性の N2 を放出することを報告します。 この根本的に異なる有機金属 C-O 結合形成ステップは、還元的脱離に基づく現在の戦略とは異なり、ハロゲン化アリールをフェノールに変換するための代替触媒アプローチを可能にします。 このプロセスは、Ni 中心に対するビピリジンベースの配位子によって触媒作用を与えられました。 このメソッドは堅牢かつ穏やかで選択性が高く、塩基に敏感な官能基に対応できるだけでなく、高密度に官能化されたハロゲン化アリールからのフェノール合成も可能です。 このプロトコルは N2O 排出の緩和に対する解決策を提供するものではありませんが、O 源として豊富な N2O を穏やかに再評価するための反応性の青写真を示しています。

温室効果ガスの排出量の増加は地球環境の脅威を表しており、この問題に対処する戦略が最近熱心な研究の焦点となっています1,2。 持続可能性の観点から、従来の分解を超えて、そのようなガス状副産物を有用なシントンとして再利用して価値のある化学原料を生産する化学プロセスの開発が非常に望まれています。 触媒戦略による有機合成の炭素源としての CO2 または CH4 の再評価は大きな注目を集めていますが 12,13、地球温暖化のもう 1 つの主要な原因である N2O の化学変化にはあまり関心が集まっていません。 政府の報告書と最近の科学的証拠は両方とも、大気中にこの過小評価されているガスの存在が増加することによって生じる結果について警告しています3、4、5。 N2O は CO2 の 300 倍を超える地球温暖化係数を示し、大気中での分解半減時間は 100 年を超えます6。 人間の活動により排出量が加速しており、N2O の推定増加率は 10 年あたり 2% です。 しかし、持続可能な合成の視点を通した詳細な分析は、N2O が優れた O 原子源であるため、N2O 再評価のユニークな機会を提供します。N2O は容易に入手でき、無毒（笑気ガス）であり、副産物として良性の N2 を放出します。 Oの除去について。 逆に、N2O は不活性ガスであり、その活性化には高温 (140 ～ 350 °C) と高圧 (50 ～ 200 bar) が必要となるため、有機合成用の酸化剤としての用途は限定されます 7、8、14。 しかし、N2O の構造は化学者を魅了し、数多くの金属錯体における配位様式とその反応性を詳細に研究しました9。 しかし、非常に切望されているアルコール、エーテル、エポキシドなどへのアクセスを可能にするため、C-O 結合 (おそらく有機合成において最も価値のある結合の 1 つ) の形成に向けたその活性化に焦点を当てた報告はほとんどありません。 それでも、これらのいくつかの例は、高温（100 ～ 200 °C）および圧力（10 bar）11、または長い反応時間（1 週間あたり 1 トン）16 を必要とする従来の金属-オキソ反応性に依存しています（図 1a）。 画期的なレポート 17 では、根本的に異なる結果が観察されました。N2O 雰囲気に曝露すると、O 原子が錯体 1 の Hf-Ph 結合に挿入され、N2 の押し出しにより目的の Hf-O-Ph (2) が形成されました。 しかし、O 原子が競合的に水素化物配位子に移動し、Hf-O-H 錯体も生成するため、位置選択性の問題が発生しました (3)。 N2O、過酸化物、または酸素を使用したさまざまな M-C(sp2) 結合への O 挿入ステップに関する機構研究は、有機金属バイヤー・ビリガー (OMBV) タイプの機構が働いていることを示唆しています。これにより、アニオン性炭素が配位した O 原子に移動し、鍛造が行われます。 M‒O‒C 結合18,19,20,21,22,23。 この反応性に基づいて、我々は根本的に異なるフェノールの触媒合成における O 原子源としての N2O の可能性を解き放つことを目指しました。 ハロゲン化アリールからの標準的な遷移金属触媒によるフェノール合成 24、25、26、27、28 では、C(sp2)-O 結合形成ステップは、求核性 O 源との十分に確立された配位子交換を通じて進行します。 アリール基による還元的脱離により、金属中心が 2 倍還元されながら、目的の C(sp2)-O 結合が形成されます (図 1b、左)。 このような場合の O 源は、通常、H2O またはプロトン性 O ベースの求核試薬と、対応するフェノール 29 をもたらす塩基との組み合わせです。 ここで提案する代替触媒サイクルでは、C(sp2)-O 結合形成の基本的なステップは OMBV 型メカニズムを利用しています。N2O が金属中心に配位し、求電子性の O が最終的に M-C 結合に挿入されます。 N2 の同時形成 (図 1b、右)。 従来のフェノール合成とは対照的に、C-O結合形成後も金属中心の酸化状態はそのまま残るため、サイクルを閉じるには外部還元剤が必要です。 この還元プロセスを調整するために、我々は Ni と、単一電子移動を通じて異なる酸化状態間を操作する Ni の実証された能力に注目しました 30,31,32。 今回我々は、有機金属錯体を用いて N2O を活性化するための機構的に誘導されたアプローチにより、N2O を求電子性 O 源として使用して、ハロゲン化アリールから高価フェノールを温和かつ選択的に触媒合成する方法が開発されることを実証します 33。 穏やかな条件（25℃および1.5〜2気圧）により、塩基感受性部分を含むさまざまな官能基を収容できるため、現在の技術と直交する戦略が提供されます（図1c）。

a、C-O 結合の形成における N2O と遷移金属の反応性。 右側のパネルは、参考文献に記載されている研究に基づいています。 17; OAT、酸素原子移動。 Cp*、ペンタメチルシクロペンタジエニルアニオン b、フェノール合成における還元的脱離による従来の C(sp2)-O 結合形成 (左パネル) と O 挿入による (右パネル; この研究) の比較。 赤、縮小。 OA、酸化的付加。 RE、還元的除去。 LM、リガンドメタセシス。 c、Ni還元触媒交差求電子剤フェノール合成におけるN2Oの活性化（この研究）。

M‒C(sp2) 酸化の実現可能性を調査するために、N2O が特定のホスフィン – Ni(II) 錯体と反応することが実証された以前の研究 17 からインスピレーションを得ました 34,35。 この目的のために、酸化的付加生成物 4 を合成し、N2O との反応性を研究しました (図 2a)。 予想どおり、4 はアルゴン下で DMA に溶解すると主にホモカップリング (5) に向けて急速に分解しますが、プロト脱メタル (6) は微量のみ検出されます (経路 a)。 この反応性は、Zn などの還元剤の存在によって悪化します (経路 b)。 しかし、アルゴン雰囲気を N2O に置き換えると、4 の溶液の明るい赤色が残るため、分解速度が遅くなることがわかります。 酸性処理後、フェノール 7 の収率 15% が観察されます。 しかし、同じ反応を還元剤の存在下で行うと、7 の実質的に高い収率が観察され、Zn と NaI の組み合わせを使用した場合 (経路 d) には 73% の収率が得られました。 これらの結果は、ハロゲン化アリール前駆体を使用した Ni 触媒に基づく還元触媒プロトコルの開発の実現可能性を示しています。 私たちの広範な配位子調査 (補足情報を参照) から、テルピリジン (L18) および 6-ピラゾリル-2,2'-ビピリジンを使用した、2-置換ビピリジンの一般的なパターンを持つ三座窒素化配位子が触媒活性を得るために重要であることが明らかでした。 （L50）9の最高収率が得られます（図2bおよび補足情報）。 R 基の分析により、触媒活性に関するリガンドの 3 つの重要な特徴が明らかになりました。N 原子を C‒H または S に置換すると、触媒活性が妨げられます (L48 および L61)。 ピラゾール単位の N に隣接する立体障害により、生産的な触媒作用が阻害されます (L55 および L58)。 そしてピラゾール上の電子欠損置換基はフェノールの収率を著しく低下させます。 反応混合物中の Ni とリガンドのライゲーションを確認するために、錯体 10 を調製し、構造を特徴付けました。 10を触媒として使用すると、収率75%の9が得られ、これにより、予め連結された複合体が触媒能力があることが確認された。 L50 は、Ni 触媒における新しい配位子プラットフォームを表しますが、実際には例がありません。 図2a、bは、形式的なNi(I)-C(sp2)種が関与している可能性があることを示唆しているため、対応する(terpy)Ni(I)の安定性を高めるために、11（図2c）などのテルピリジン-Ni誘導体を調製しました。 )‒Ar は注目されています 36,37,38。 4 と同様に、還元剤の非存在下での 11 の反応ではフェノールの生成は起こりませんでした。 さらに、オルトに２つのＭｅ基が存在するにもかかわらず、Ｎ ２ Ｏ下、ＺｎおよびＮａＩの存在下で反応を行うと、酸性処理で所望のメシトール（１２）が収率４９％で得られた。 三座系における正式な Ni(I)‒C(sp2) の関与をさらに確認するために、(tBu-terpy)Ni(I)‒I (13) を N2O 下で Ph2Zn と反応させました。 (terpy)Ni(I)‒Ph の不安定性が報告されているにもかかわらず (参考文献 37)、20% の収率でフェノール (14) が得られました。 これらの発見は、Ni(II) 種の正式な Ni(I) への還元と系内のヨウ化物塩の存在が、目的の C(sp2)-O 結合を形成するために重要であることを示唆しています。 後期遷移金属 (Pd、Ni、Fe) への M-Ar オキシ挿入の機構的研究により、配位子環境の微妙な変化も、Ar-O 結合形成における金属-オキソ/オキシル経路または協調バイヤー-ビリガー経路間の違いにつながることが明らかになりました18。 、19、20、21、22、23。 この場合、OMBV 反応で提供される 2 つの極端な可能性の間の連続体において、d9 複合体への N2O のオキシ挿入は、Ar の移動前に M-O 結合と N2 の形成に向けて行われることを示唆します 39。

a、ビピリジン担持Ni(II)酸化付加錯体を使用した化学量論的反応性。 変換、変換; 同等、同等。 b. ハロゲン化アリールと N2O からのフェノールの触媒合成におけるリガンドの主要な電子的および構造的特徴。 反応条件の完全な最適化の詳細については、補足情報を参照してください。 c、三座テルピリジン担持Ni(II)およびNi(I)錯体のN2Oとの反応性研究。Ni(I)-C(sp2)種の関与を指摘。 電子常磁性共鳴 (EPR) の詳細と 13 の議論については、補足情報を参照してください。 a 2気圧のN2Oを使用。 b 5 mol% の追加 L50 あり。 cNiBr2(ジグライム)を使用すると得られます。

最適化された触媒システムを手に入れて、対応するハロゲン化アリールの予備範囲を調査しました。 図 3 に示すように、パラ (9、15、16) 位とメタ (17 ～ 19) 位の両方に他のハロゲンを有するヨウ化アリールから、対応するフェノールが優れた収率でスムーズに得られました。 CF3 (7)、ケトン (20)、エステル (21 および 24)、またはニトリル (22-23) などの電子吸引基の存在は、C-O 結合の形成に問題を引き起こしませんでした。 アルキル (25)、アリール (26)、さらにはメトキシやチオメチル (27 および 28) などの電子供与性置換基により、フェノールが良好な収率で供給されます。 さらに、ベンジル C‒H 結合を特徴とするフルオレン誘導体 (29) も、収率 38% ではありましたが、フェノール合成に適していました。 還元カップリングの古典的な特徴は、オルト位の立体障害により反応性が妨げられる可能性があることです。 実際、インダノン (31) および 1-クロロ-2-ヨードベンゼン (30) 誘導体からの C‒O 結合形成では、収率がわずかに低下しました。 ３０とは対照的に、３２は７９％の収率で得られ、オルトＯＭｅとＮｉ中心の有益なキレート効果の可能性を示している。 このプロトコルでは、シリル化ベンジルアルコール (33) またはジエチルホスホネート (34) も許容されました。 インドール (35)、キノリン (36)、カルバゾール (37)、またはジベンゾチオフェン (38) などの複素環も、対応するフェノールを良好な収率で生成します。 ピバロイル誘導体 39 で得られた 68% の収率に例示されるように、C-O 結合形成後に急速に酸化しやすい基質をその場でさらに官能化することができます。生理活性物質クロフィブラートのヨウ化物誘導体は、78% でフェノール 40 に変換できます。第三級α-オキシエステルの存在にもかかわらず、収率が高くなります。 このプロトコルでは、求核性アルコキシ代用物の使用を必要としないため、エステルや感受性の高いアミドなどの塩基に感受性のある官能基を許容できます。 この化学選択性の例は、ボロン酸ピナコールを含む基質の誘導体化で観察されます。 この場合、フェノール 41 は依然として 56% の収率で得られたため、古典的な酸化とは直交するツールが提供されました。 28 の反応におけるスルホキシドの収率 7% の観察 (参考文献 40)、およびフルオレノール 29 で得られた低収率は、オキシ挿入ステップが OMBV の仮定の連続体におけるオキソ/オキシル経路にあることを示唆しています。タイプの反応。 反応が 7、9、18、25、および 34 時間終了した後、ヘッドスペースでガスクロマトグラフィー熱伝導率検出器を使用して N2 が検出されました (図 3)。 溶媒上の酸素が標識された場合 ([18O]DMF、25% 18O)、9 には 18O は組み込まれませんでした。一方、N15N18O が使用された場合 (約 23% 18O)、O の 22% ± 1 9 には (補足情報) というラベルが付けられました。 これらのデータを総合すると、O の供給源として N2O が示されています。

ヨウ化アリールの範囲。 [N2]、N2 は反応終了時にガスクロマトグラフィー - 熱伝導率検出器によって検出されます。 すべての収量は単離された純粋な物質からのものです。 括弧内の収率: 内部標準としてジブロモメタンを使用して計算した 1H NMR 収率。 株式会社、設立されました。 手順の詳細については、補足情報を参照してください。 a L50の代わりにL18をリガンドとして使用。 b 遊離アルコールの急速な酸化により、Piv2O でクエンチした後に 39 が得られました。

ヨウ化アリールと同じ最適化された反応条件により、より入手しやすく市販の臭化アリールの C-O 結合形成が可能になりました。 しかし、C(sp2)-Br の切断が起こるには電子吸引置換基が必要でした。 この意味で、パラ位に CF3 (7)、Ac (20)、CN (22) を有するフェノール、およびパラベン (21) を高収率で得ることができました (図 4a)。 医薬関連のフタリドもフェノール (42) にスムーズに変換され、報告された方法と比較して 3 段階少ないステップでこの構成要素を合成する方法が提供されました 41。 ナフトエ酸 43 や桂皮酸 44 などのπ拡張または共役系に由来するフェノールも、それぞれ 65% および 78% の収率で得られました。 現在の光媒介プロセスとは対照的に、44 の二重結合の異性化は観察されませんでした 30。 最後に、アリールメチルスルホンなどの別の塩基感受性基も許容され、対応するフェノール 45 が 82% の収率で得られました。 複素環臭化物は現在のプロトコルと互換性がありません。

a, N2O を使用した臭化アリールからのフェノールの触媒合成。 b. 高密度に官能化されたハロゲン化アリールへの O 原子の挿入を探索します (Ar-X から開始)。 c. 生物学的に関連のある分子を合成するための構成要素として温室効果ガスを使用する。 すべての収量は単離された純粋な物質からのものです。 実験の詳細については補足情報を参照してください。 a L50の代わりにL18をリガンドとして使用。 b収率は、内部標準として1,3,5-トリメトキシベンゼンを使用して1H NMRによって決定されました。

次に、感受性部分で官能化された複合ハロゲン化アリールをテストしました。 たとえば、エンパグリフロジン誘導体は、HAT になりやすい弱い C‒H 結合を多量に含み、優れた収率で対応するフェノール (46) にスムーズに変換されました (図 4b)。 天然生成物オイゲノールのエステル誘導体により、目的のフェノール (47) が 84% の収率で得られ、金属 - オキソ経路を介した交互酸化に比べてこのプロセスの高い化学選択性が強調されました。 プロトコールの三相の性質にもかかわらず、47 の合成は収率 (66%) のわずかな低下のみで 5 mmol までスケールアップできました。 ピペラジノン 48、アゼチジン 49、ピロリジノン (アニラセタム中間体) 50、ノルトロピノン誘導体 51 などの飽和 N-複素環を含む基質は十分に許容されます。 臭化アリールを活性化するための電子吸引基の要件を合成上の利点に変えることができ、活性化された臭化アリールの位置選択的制御が可能になります(52、78%)。 最後に、高血中コレステロールの治療に使用される薬剤である誘導体エゼチミブは、キラルで保護されていない二級アルコール、エステル、ひずみβ-ラクタムを変化させることなく、対応するフェノールにスムーズに変換できました(53)。 同様の化学選択性は、パロキセチン誘導体 54 の変換でも観察できます。最後に、図 4c は、有機合成のための温室効果ガスの再評価の可能性の概念実証を示しています。 現在では、N2O と CO2 の再評価戦略を組み合わせて、酸素原子の 66% が廃ガス原料に由来するメタキソロンを得ることが可能です (59)。 より顕著な例は、乳がんおよび膵臓がんに対する薬剤候補であるバゼドキシフェン (68) の合成に示されています。 3 つのフェノール構成要素は、親ハロゲン化物から良好な収率で迅速に得ることができました (64-66)。 続くフィッシャーインドール合成により、インドール 67 へのアクセスが可能になり、すべての O 原子が N2O に由来するバゼドキシフェン (68) の合成が可能になります (参考文献 43、44、45、46)。 前駆体 63 では 1 mol% の触媒添加量で 42% の収率が得られましたが、同じ触媒添加量では 14 の収率は 10% 未満であり、親ヨウ化物 61 の実質的なプロト脱ハロゲン化が観察され、これはヨウ化アリール間の微妙な違いを浮き彫りにしています。このシステムでは臭化アリールが使用されます。

明確な基本的な有機金属ステップを通じて、有機合成用の緑色で穏やかな化学選択的 O 原子挿入試薬として N2O を再評価するための触媒プロトコルが解明されました。 N2O と Ni 錯体との反応性についての機械的に導かれた洞察は、形式的には低価の Ni(I)-アリールが効率的な方法で O 挿入を可能にすることを示しています。 不活性な N2O 分子は、ハロゲン化アリールからフェノールを選択的に合成するための穏やかな条件下で活性化に負けます。 この触媒システムは、Ni 中心に電子的に非対称な三座ビピリジンベースの配位子 (L50) を備えており、これにより選択的な C-O 結合の形成が可能になります。 報告された条件はシンプルかつ堅牢で、高密度に官能化された分子でのフェノール生成が可能です。 他の触媒プロトコルは求核性 HO‒ 対応物を利用するのに対し、この方法は求電子性 O 原子源を用いた触媒による C‒O 結合形成のユニークな例であり、塩基感受性官能基に対応できます。 さらに、このプロトコルは、N2O が酸素原子の唯一の供給源である関連薬剤にアクセスする実現可能性を示しています。

新しい化合物や報告された方法を使用して作成された化合物のスペクトルを含む、手順、最適化、特性評価、およびメカニズムの詳細については、補足情報を参照してください。 化合物 10 の結晶学的データは、www.ccdc.cam.ac.uk から参照番号 2114695 で無料で入手できます。

この論文の訂正が公開されました: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05064-7

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この研究に対する財政的支援は、マックス プランク ゲゼルシャフト、マックス プランク コーレンフォルシュング研究所、化学産業財団 (FCI-VCI)、スイス国立科学財団 (早期機動博士研究員フェローシップ (助成番号 184406)、2019 年～) によって提供されました。 2021) (FLV) およびオビエド銀行サンタンデール大学 (モビリティ フェローシップ SG-P.)。 議論と寛大な支援をしていただいた A. Fürstner に感謝します。 また、化合物の特性評価を支援してくださった MPI-Kohlenforschung の分析部門のメンバーにも感謝します。

マックス・プランク協会が提供するオープンアクセスの資金提供。

これらの著者は同様に貢献しました: Ana Mateos Calbet、Silvia Gonzalez-Pelayo

マックス・プランク石炭研究所、ミュルハイム・アン・デア・ルール、ドイツ

フランク・ル・ヴァイヨン、アナ・マテオス・カルベット、シルビア・ゴンザレス＝ペラヨ、シェンヤン・ニー、ジュリア・ブッシュ、ジョゼップ・コルネラ

マックス・プランク化学エネルギー変換研究所、ミュルハイム・アン・デア・ルール、ドイツ

エドワード・J・ライジャース

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JC と FLV がこのアイデアを考案しました。 FLV はアプローチを設計し、プロセスを最適化し、実験を実行し、実験データを分析し、補足情報を準備しました。 SG-P. 触媒最適化の初期段階で役立ちました。 AMC はリガンド合成を実行し、機構研究に貢献しました。 SN は標識化合物との反応を実行し、報告されたプロトコルの範囲、拡張性、および制限を支援しました。 EJRはEPRの測定と解析を実施した。 JB は、最適化されたリガンドのスケールアップと対象範囲の出発物質の合成を支援しました。 原稿は FLV と JC によって書かれました プロジェクトの監督は JC によって行われました

ジョセップ・コルネラへの通信。

Max-Planck-Institut für Kohlenforschung は、この記事で説明されている手順に関する特許 (EP21202163.8) を申請しました。

Nature は、この研究の査読に貢献してくれた匿名の査読者に感謝します。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

このファイルには、一般的なメソッド、化合物、図、参考文献が含まれています。

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転載と許可

Le Vaillant, F.、Mateos Calbet, A.、González-Pelayo, S. 他亜酸化窒素を用いたフェノールの触媒合成。 ネイチャー 604、677–683 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41586-022-04516-4

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受信日: 2021 年 7 月 21 日

受理日: 2022 年 2 月 4 日

公開日: 2022 年 4 月 27 日

発行日: 2022 年 4 月 28 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04516-4

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自然化学 (2022)

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