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Oct 20, 2023

固体酸

Rapporti scientifici Volume 13,

Scientific Reports volume 13、記事番号: 8275 (2023) この記事を引用

379 アクセス

メトリクスの詳細

この研究では、固体酸触媒を使用してセコイリドイドグルコシドを独特のジアルデヒド化合物に変換する新しい合成戦略を開発しました。 具体的には、オリーブの葉に多く含まれるオレウロペインから、エクストラバージンオリーブオイルの希少成分であるオレアセインを直接合成することに成功しました。 従来のリキソースからオレアセインの全合成には10以上の工程が必要でしたが、これらの固体酸触媒によりオレウロペインからオレアセインを1段階で合成することが可能になりました。 この合成における重要なステップは、メチルエステルの選択的加水分解でした。 B3LYP/631+G (d) 理論レベルでの密度汎関数理論の計算により、1 つの H2O 分子に結合した四面体中間体の形成が明らかになりました。 これらの固体酸触媒は簡単に回収でき、簡単な洗浄で少なくとも 5 回は再利用できました。 重要なのは、この合成手順は他のセコイリドイド グルコシドに適用できるだけでなく、出発物質としてオリーブの葉から抽出したオレウロペインを使用する対応するスケールアップ反応にも使用できることです。

セコイリドイド構造は、オレウロペイン (1)1、2、リグストロシド (2)2、フラキシカルボシド 2 などの多くの天然物に見られ、2-アルコキシジヒドロピラン骨格を持つモノテルペノイド グリコシドで構成されています。 これらのモノテルペノイド配糖体は、抗酸化作用 3、4、抗菌作用 5、および抗腫瘍作用を示します (図 1)6。 さらに、関連するイリドイドグルコシドは、有機合成、生物活性評価、化合物の単離、構造決定などのさまざまな研究分野で頻繁に研究されています7、8、9。

天然セコイリドイドの構造。

これらのセコイリドイドは代謝経路でジアルデヒド中間体を介して生合成されますが 10、そのようなジアルデヒド中間体を介したセコイリドイドグルコシドの生物変換に関する報告はほとんどありません。 エクストラバージン オリーブオイル 11 に含まれるオレオカンタール (3) は、抗炎症作用および抗酸化作用 11 を示し、β-アミロイドの蓄積を減少させ 12、がん細胞の増殖を阻害する潜在的な天然ジアルデヒドです。

オレウロペインは、オリーブの葉に豊富に含まれる一般的なセコイリドイド グルコシドです14、15。本明細書では、化学触媒を使用して、オレウロペインからエクストラバージン オリーブオイルの希少成分であるオレアセイン (4) への直接変換を報告します (図 2)16。 この反応は、リグストロシド (2) からの類似化合物であるオレオカンタール (3) の合成にも適用できます。 オレアセインは稀にしか存在しないため、その生物学的機能はオレオカンタールほど研究されていません。 それにもかかわらず、オレアセインは、抗酸化作用17、18、19および抗炎症作用20、高血圧に関連するアンジオテンシン変換酵素に対する阻害作用21、高脂肪食によって引き起こされる損傷/代謝変化に対する保護作用22、および抗炎症作用を示すことが報告されています。 -多発性骨髄腫における腫瘍活動性23。 さらに、初期アルツハイマー病の細胞モデルにおいて ATP レベルを上昇させる可能性があります 24。

オレウロペインからオレアセインを、リグストロシドからオレオカンタールをワンステップで合成します。

天然のマトリックスからオレアセインを大量に抽出するのは難しいため、有機合成はオレアセインを合成するための有望なツールです。 スミスら。 らは、10 段階にわたる d-リキソースからのオレアセインの全合成を報告し、総収率は 13%でした 25。 全合成と比較して、半合成はより効率的で経済的で環境に優しい代替手段です26、27。 は、2当量の塩化ナトリウムを使用したKrapcho脱炭酸反応によるオレウロペインからオレアセインへの直接変換を報告しました。 しかし、オレアセインの収率はわずか 20% でした 28。 マイクロ波加熱により収率は 48% に増加しました 29。 Narde ら 30 は、Er(OTf)3 を触媒として使用した天然の脱メチル化オレウロペインの効率的な合成を報告しました。 この合成では、脱メチル化オレウロペインが脱炭酸されてオレアセインを形成しました。 したがって、オレウロペインからオレアセインを合成する効率的なプロセスを開発すれば、オレアセインの潜在的な潜在的な機能を明らかにできる可能性があります。 さらに、オレウロペインはオリーブの葉に豊富に含まれているため、この戦略によりオリーブ廃棄物の効率的な利用が保証されます。

オレウロペインは、前述したように、2-アルコキシジヒドロピラン構造を持つ既知のセコイリドイドです1。 2-アルコキシジヒドロピラン化合物の酸加水分解により、室温などの比較的穏やかな条件下でグルタルアルデヒドが生成されます31。 まず、均一な酸の存在下でのオレウロペインからオレアセインへの変換の実現可能性を確認しました。

予備実験として、NMR チューブ内の 0.5 mL の DMSO-d6 中で、10 mol% 塩酸の存在下、150 °C で 15 時間、撹拌せずに 13.8 μmol のオレウロペインの反応を実行しました。 H2O の量はカールフィッシャー滴定 32 によって決定され、濃度は 75.9 μmol (5.5 当量のオレウロペイン) に調整されました。 しかしながら、１２時間後の反応混合物中にはオレアセインもオレウロペインも検出されなかった（表１）。 興味深いことに、塩酸の濃度を 1 mol% に下げると、スペクトルにオレアセインに対応する NMR ピークが観察され、オレウロペインを基準とした収率は 54% でした。 塩酸の濃度をさらに０．１モル％まで下げると、オレアセインの収率は６７％まで増加した。

したがって、オレウロペインの酸加水分解により、2-アルコキシジヒドロピラン構造が切断されてグルタルアルデヒド構造が得られるだけでなく、メチルエステルの加水分解と脱炭酸が同時に起こり、オレアセインが得られる。 注目すべきことに、この反応には少量の酸のみが必要でした。 酸の種類の影響を確認するために、p-トルエンスルホン酸 (PTSA) の存在下でこの反応を実行しました。 実際、PTSA の段階希釈により、塩酸で観察されたのと同様に、生成物の収率が増加しました。

上記の結果に基づいて、これらの均一な酸を固体酸に置き換えました。固体酸の方が取り扱いが容易であり、触媒の回収とリサイクルが容易であるためです。 弱酸性および強酸性を持ついくつかの固体酸を調べました。 これらには、プロトン交換モンモリロナイト (H-mont)、硫酸化ジルコニア (SO42-/ZrO2)、γ-アルミナ (γ-Al2O3)、プロトン交換 Y-ゼオライト (HY-ゼオライト、Si/Al = 5.5)、シリカ-アルミナ (SiO2/Al2O3)、Amberlyst® 70、シリカゲル (SiO2)。 このうち、H-mont は、HCl の濃度を 1.1 から 0.22 wt% に変更したことを除いて、以前に報告された研究に従ってモンモリロナイトから調製されました 33。 他の触媒は何も変更せずに使用した。 固体酸触媒の特性を評価するために、ブルナウアー・エメット・テラー (BET) 分析とアンモニア昇温脱着 (NH3-TPD) が各触媒に対して実施されました。 結果を表2にまとめ、NH3-TPDプロファイルを図3aに示します。 酸点の数は H-mont < SiO2 < SiO2/Al2O3 < SO42-/ZrO2 < γ-Al2O3 < HY-zeolite < Amberlyst 70 の順に増加し、酸点密度は SiO2 < SiO2/Al2O3 < HY の順に増加しました。・ゼオライト＜H-mont＜γ-Al2O3＜SO42−/ZrO2＜Amberlyst 70であり、酸強度はSiO2＜γ-Al2O3〜H-mont＜HY-Zeolite＜SiO2/Al2O3＜SO42−/ZrO2の順に増加した。

固体酸の性質。 (a) アンモニアの温度プログラムされた脱着プロファイル。 (b) 150 °C および (c) 220 °C で処理した後の固体酸に吸収されたピリジンの拡散反射赤外フーリエ変換スペクトル。

これらの固体酸の酸点の特性は、ピリジンをプローブ分子として使用する拡散反射赤外フーリエ変換 (DRIFT) 分光法によって分析されました。 真空下150℃で1時間前処理した後、室温でピリジンを吸着させ、固体酸を真空下150℃または220℃で12時間処理しました。 150 °C と 220 °C での処理の結果をそれぞれ図 3b と図 3c に示します。 図3bに示すように、SiO2では波数1400〜1700cm-1の範囲に吸収ピークは現れませんでしたが、他の固体酸は以前に報告されたものとほぼ同じスペクトルを示しました33、34、35、36。

～ 1450 cm-1 の吸収ピークはルイス酸部位に配位したピリジンの環振動に帰属でき、一方、～ 1550 cm-1 の吸収ピークはブレンステッド酸に結合したピリジニウムイオンの環振動に帰属できます。サイト。 図 3b と c に示された結果は、次の事実を示唆しています。 (1) SiO2 上の酸点の強度が非常に低いため、ピリジンは 150 °C 未満の温度で脱着されました。 (2) 150 °C における γ-Al2O3 の酸点はほとんどがルイス酸性でした。 (3) H-mont、HY-ゼオライト、SiO2/Al2O3、SO42-/ZrO2 は 150 °C でルイス酸点とブレンステッド酸点の両方を持ちました。 (4) 150 °C で処理した γ-Al2O3 のスペクトルのピークは 220 °C で処理した γ-Al2O3 では観察されず、γ-Al2O3 が SiO2 に次いで酸強度が最も弱いことを示唆しています。 (5) 他の触媒では、220 °C で処理した場合、ルイス酸部位に由来するピークが弱くなるか消失しましたが、ブレンステッド酸部位に由来するピークが観察され、ルイス酸部位の酸強度が低下したことがわかります。ブレンステッド酸部位よりも弱いです。 (6) SiO2/Al2O3 の場合、220 °C で処理した場合、ブレンステッド酸サイトに由来するピークがわずかに大きくなり、新しいブレンステッド酸サイトの出現を示唆しています。

これらの固体酸の存在下での反応は、NMR チューブ内の DMSO-d6 中で撹拌せずに 150 °C で 15 時間実施しました。 結果を表 3 にまとめます。調べた最も弱い固体酸である SiO2 を含むこれらすべての固体酸は、オレウロペインからオレアセインへの変換を触媒し、収率は 40 ～ 82% の範囲でした。 収率は、γ-Al2O3 < SiO2 < Amberlyst 70 < SiO2/Al2O3 < SO42-/ZrO2 < HY-ゼオライト < H-mont の順に増加しました。 これらの結果は、H モントや HY ゼオライトなど、比較的弱いから中程度に強いブレンステッド酸性サイトと中程度の酸密度をもつ固体酸がオレアセインの収率を高めることを示唆しています。

特に、H-mont は、酸強度が比較的弱く、酸密度が低いにもかかわらず、この反応で最高のリサイクル性を示し、最高の収率を示しました (表 3)。簡単な洗浄と乾燥処理によって 5 回目の操作を行った後でも、収率はわずかに低下しました。触媒。 SiO2/Al2O3、HY-ゼオライト、SO42-/ZrO2 などのより強力な固体酸の場合、オレアセイン収率は最初の実行では比較的高かったものの、実行回数が増えるにつれて減少しました。 触媒活性は 600 °C での触媒の焼成により回復できるため、この減少は、より強い酸点による触媒表面への有機化合物の蓄積に起因すると考えられます。

ルイス酸の水和によりブレンステッド酸性が付与されることが知られていますが、大部分がルイス酸部位を持つ γ-Al2O3 ではオレアセイン収率が最も低くなります。 これは、DRIFT スペクトルで示されるように、高温で前処理を行わない場合の γ-Al2O3 の弱酸強度に起因すると考えられます。 さらに、γ-Al2O3 は水和条件下で構造変化を伴い、より酸性の低いベーマイトに変換されることが知られています 37, 38。

H-montの存在下での反応の時間経過を図4aに示します。 2 時間の誘導期間後、オレウロペインの消費に伴ってオレアセイン収量が急激に増加し始めました。 8 時間の反応後、オレウロペインの消費量とオレアセインの収率はほぼ飽和に達しました。

反応に対するさまざまな要因の影響。 (a) 150 °C での H-mont 触媒による 4 の生成の時間経過。 (b) H-mont の調製における塩酸の投与量、(c) 添加した H-mont の量、および (d) 添加した H2O の量が 4 の収率に及ぼす影響。 (e) 時間経過に対する温度の影響反応の様子。

オレアセインの収率は均一な酸の濃度に影響されるため（表 1）、H-mont の調製に使用した酸濃度が触媒活性に及ぼす影響を調査しました。 H-mont の酸点は H+ とのイオン交換によって形成されるため、酸点の数は調製中に使用される酸濃度と相関がありました。 図 4b は、イオン交換に使用される H+ イオンの濃度が増加するにつれてオレアセイン収量が増加したことを示しています。 最適な H+ 投与量は 0.22 wt% HCl でした。 H+濃度がさらに増加すると、オレアセイン収量は減少しました。

次に、0.22重量％のHClで調製したH-montを使用して、オレアセインの収量に対するH-montの量の影響を調査しました（図4c）。 図4bに示した結果とは対照的に、H-montの量が2倍（40mg）になるとわずかに増加しましたが、オレアセイン収量の減少は観察されませんでした。 Motokura et al.33 は、モンモリロナイトを 1.1 wt% HCl で処理すると、Na+ の 98.9% が H+ に交換されたと報告しました。 したがって、図4bおよびcに示す結果は、H-montを触媒として使用したオレアセイン合成では、酸の量だけでなく、Na + のH + による部分置換も効率的な触媒作用と触媒リサイクルの原因であることを示唆しています。

この反応では H2O の量が最も重要な要素でした。 図 4d は、オレアセイン収量が添加した H2O の量に強く依存していることを示しています。 オレウロペインからオレアセインへの変換には、1 つのグリコシル結合と 1 つのメチルエステル結合の加水分解と、ヒドロキシチロソール基の別のエステル結合の加水分解からの保護が含まれます。 理論的には、この反応には 2 当量の H2O が必要ですが、H2O の最適量は 3 ～ 6 当量であると考えられます。 H2O の量がさらに増加すると、おそらくエステル基の過剰加水分解のため、収率が大幅に減少しました。 このような選択的加水分解は、後述するように、基礎となる反応機構の結果です。

反応温度の影響を図4eに示します。 125 °C での反応は 150 °C での反応よりも約 4 倍遅く (図 4a)、温度を 100 °C に下げると反応は起こりませんでした。

次に、この反応用の溶媒をスクリーニングしました (表 4)。 溶媒中のＨ ２ Ｏの量をカールフィッシャー滴定によって測定し、濃度を５．５当量のオレウロペインに調整した。 反応後、カラムクロマトグラフィーを用いてオレアセインを分離し、単離収率を評価した。 DMSO がこの反応に最適な溶媒であることが判明しました。 γ-ブチロラクトン (GBL) およびジエチレングリコール ジメチル エーテル (ジグライム) を溶媒として使用すると、中程度の収率のオレアセインが得られましたが、ジメチルホルムアミド (DMF)、N-メチル-2-ピロリドン (NMP)、および1-オクタノール。 一種のアルデヒド基は、DMSO39 中でのさらなる反応から保護できます。 したがって、DMSOによって付与されるものと同じ溶媒和効果がオレアセインの安定化に寄与し、より高い収率が得られると考えられます。 詳しい仕組みは後述します。

オレウロペインには、メチル エステルとヒドロキシチロソール エステルという 2 つのエステル基があり、これらはオレウロペインからのオレアセインの合成に関与している可能性があります。 ただし、オレアセインを得るには、メチル基のみを加水分解および脱炭酸する必要があります。 この選択的加水分解の反応機構を解明するために、両方の基の加水分解について B3LYP/631+G(d) レベルで密度汎関数理論 (DFT) 計算を実行しました 40, 41。構造を単純化するために、酸加水分解を考慮しました。図5aに示すように、モデル化合物5（2-ヒドロキシ-3H-4-メチレンエチルカルボキシレート-5-メチルカルボキシレートピラン）の反応。 モデル化合物 5 では、カテコール単位が酸加水分解にほとんど影響を及ぼさないため、オレウルペインのヒドロキシチロソール基がより単純なエチル基に置き換えられています。

オレウロペインの酸加水分解のモデル反応とその機構。 (a) メチルエステルとエチルエステルの加水分解。 (b) メチルエステルおよび (c) エチルエステルの加水分解における四面体中間体。 (d) メチルエステルおよび (e) エチルエステルの酸加水分解の自由エネルギープロファイル。

一般に、エステルの酸加水分解では、カルボン酸 1 分子と H2O 分子 1 つから四面体中間体が生成すると考えられています。 Hori ら 42 は、この反応のメカニズムを解明するために理論計算を実行し、四面体中間体を得るには反応物として 2 つの H2O 分子を含める必要があると報告しました。 しかし、モデル化合物5のメチルエステル基とエチルエステル基の酸加水分解では、1つのH2O分子から四面体中間体9および13が形成されることがわかりました（図5bおよびc）。 これらの四面体中間体では、各エステル基に結合した H2O 分子は、他のエステル基のカルボニル酸素原子によって安定化されました。

これらの四面体中間体に基づく反応機構と対応する自由エネルギープロファイルをそれぞれ図5dとeに示します。 すべての中間体と遷移状態の構造は最適化されており、それらの詳細な構造は補足情報に示されています。 メチルエステルの加水分解の場合、9 のエチルエステルの回転により、H2O からメトキシ基へプロトンが移動して 10 が形成され、その後メタノールが除去されて 11 が得られます。一方、エチルエステルの加水分解の場合、 13 のエチルエステルの回転により、H2O からエトキシ基へのプロトンの移動が可能になって 14 が形成され、その後エタノールが除去されて 15 が得られます。

メチルエステル加水分解（81.12 kJ mol−1）とエチルエステル加水分解（80.01 kJ mol−1）の活性化エネルギーはほぼ同じであった。 どちらの反応でも、律速段階は四面体中間体 9 および 13 の形成でした。四面体中間体の形成後の活性化エネルギーは、メチルエステル加水分解とエチルエステル加水分解でそれぞれ 17.44 および 27.36 kJ mol-1 でした。 効率的な加水分解は、H2O からアルコキシ基へのプロトンの移動を促進するエチルエステルとメチルエステルの協働効果によって可能になります。 メチルエステル加水分解は、エチルエステル加水分解よりも有利です。これは、前者では生成物側の自由エネルギーが低く、後者では反応物側での自由エネルギーが低いためです。 前者の場合、メタノールを放出することによってπ共役結合が延長され、これが生成物側の熱力学的安定性の原因となります。

これらの理論的結果は、オレウロペインのメチルエステルの加水分解がヒドロキシチロソール基の加水分解よりも好ましいことを示唆しています。 この反応の中間体を確認するために、150 °C で 3 時間反応を実行し、陽イオンモードの ESI-MS を使用して反応溶液を調べました。 いくつかの関連化合物（図 6a）が反応溶液中に検出されました：オレアセイン（m/z 342.8、Na+ 付加物）、脱グリコシル化オレウロペイン（m/z 400.9、Na+ 付加物）、オレウロペインからメチルエステルが脱エステル化された化合物(m/z 427.0、Na+ 付加物)、およびオレウロペイン (m/z 562.8、Na+ 付加物)。 しかしながら、オレウロペインの脱メチルエステル化形態の形成は観察されなかった。

(a) 反応溶液の ESI マススペクトル、および (b) 提案された反応機構。

これらの観察に基づいて、反応機構が提案されています（図6b）。 まず、オレウロペインのメチルエステルが加水分解されてカルボン酸が生成されます。 このステップの活性化エネルギーは非常に低いため、ヒドロキシチロソール基は加水分解されないままになります。 脱グリコシル化後、2-ヒドロキシジヒドロピラン化合物は容易にグルタルアルデヒドに異性化され、続いて脱炭酸されてオレアセインが得られます。 脱メチル化オレウロペインからオレアセインへの同様の変換は、穏やかな条件下でルイス酸触媒の存在下で進行します 30。

アルデヒド基に対する DMSO の保護効果を理解するために、Tsilomelekis et al. は、5-ヒドロキシメチルフルフラール (HMF) に対する DMSO 溶媒和の影響を理論的に調べました。 彼らの結果は、DMSO による HMF の溶媒和により LUMO エネルギーが増加し、求核攻撃に対する感受性が低下し、望ましくない副反応が最小限に抑えられることが示されました 39。 一方、H2O による溶媒和は HMF の LUMO エネルギーを減少させ、他の分子による求核攻撃に対する感受性を高めます。

したがって、DMSO によるモデル化合物 16 の溶媒和の影響を理解するために、B3LYP/631+G(d) レベルで DFT 計算を実行しました。 モデル化合物 16 では、オレアセインのヒドロキシ基がエチル基に置き換えられています。 この化合物にはオレアセインのアルデヒド基と同様に 2 つのアルデヒド基があるため、図 7a に示すように、DMSO の 2 分子は 16 を溶媒和できます。

オレアセインのモデル化合物に対するDMSOの保護効果。 (a) DMSO によるモデル化合物 16 の溶媒和。 (b) モデル化合物 16 の LUMO と、1 つ (16+DMSO) および 2 つ (16+2DMSO) の DMSO 分子との付加物の LUMO の最適化された構造とトポロジー。 括弧内の値はLUMOエネルギーを示します。

図７ｂは、単一のＤＭＳＯ分子および２つのＤＭＳＯ分子によって溶媒和されたモデル化合物１６のＬＵＭＯの最適化された構造およびトポロジーを示す。 DMSO による HMF 溶媒和で示されているように、LUMO トポロジーは DMSO との相互作用によって強い影響を受けませんでした。 すべての場合において、LUMO はカルボニルおよび C=C 二重結合上の反結合性軌道でした。 DMSO によってもたらされる主な溶媒和効果は LUMO エネルギーの増加であり、これは DMSO によるアルデヒド基の溶媒和が他の分子による求核攻撃に対する耐性を高めることを示唆しています。 これは、DMSO 中のオレアセインの収率が高くなる原因であると考えられます。

この触媒作用の応用を実証するために、固体酸触媒としてH-montを使用して、リグストロシドからオレオカンタールを合成することを試みました。 実際、反応を150℃で12時間行った場合、オレオカンタールが63％の単離収率で形成されました（図8a）。 マイクロ波支援クラプチョ脱アルコキシカルボニル化を使用する以前に報告された方法と比較して、この触媒反応は、リグストロシドから比較的良好な収率でオレオカンタールを生成することができる27。

触媒アプリケーション。 (a) リグストロシドからのオレオカンタールの合成。 (b) オリーブの葉から抽出されたオレウロペインからのオレアセインのスケールアップ合成。

さらに、オリーブの葉から抽出したオレウロペインからのオレアセインの合成をスケールアップすることを試みました（図8b）。 10.0 g のオリーブの葉の粉末から、40.0 mL のメタノールと水 (40:10、v/v) で 1.53 g のオレウロペイン粉末 (純度 = 88.0%) を抽出し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2) を使用して粗分離することができました。 /MeOH = 10:1)。 この分離粉末を使用して、50 mL 丸底フラスコ中で、2.8 当量の H2O、10 mL の DMSO、および 3.06 g の H-mont の存在下、撹拌せずに 150 ℃で反応を実行しました。 ３時間後、反応は終了し、オレウロペインが完全に消費されたことがＴＬＣで確認された。 オレアセインは 75% の収率 (0.598 g) で単離できました。 ナスフラスコでの反応は、NMR チューブでの反応よりも短い時間で完了しました。 どちらの場合も、固体触媒は懸濁せず、容器の底に残った。 したがって、反応時間の違いは、自然対流により単位時間当たりに容器底部の触媒と接触する基質の量の違いによるものである。 一般に、質量流量は密度、断面積、平均速度に比例します。 丸底フラスコでの反応は、NMR チューブでの反応よりも基質濃度が高く、直径が大きいため、効率的な反応が得られます。

結論として、我々は、リサイクル可能な固体酸触媒を使用してオレウロペインからオレアセインを合成する効果的な方法の開発に成功しました。 H-mont は、検討した固体酸触媒の中で最も効果が高く、簡単な洗浄と乾燥処理で少なくとも 5 回の再使用が可能でした。 オレウロペインのメチルエステルを選択的に加水分解し、続いて脱グリコシル化および異性化してカルボン酸を含むグルタルアルデヒド骨格を形成し、さらに脱炭酸してオレアセインを生成します。 この触媒反応は他のセコイリドイドにも利用できる可能性があり、実証されているように、オレオカンタールはリグストロシドから妥当な単離収率で合成されました。 さらに、この反応は、オリーブの葉粉末からのオレアセインのグラムスケール合成にも使用できる可能性があります。 オレインアセインはオリーブオイルの希少成分であるため、この反応は新しく有益な医療用途を発見する機会を提供するでしょう。

以前に報告された方法に従って合成された H-mont33 と ligstroside43 を除いて、すべての試薬は研究グレードであり、さらに精製することなく使用されました。 H-montの調製においてHClの濃度を変更した。 オリーブの葉（地理的起源は日本の小豆島）は、SHIN-SEI Co., Ltd.から購入しました。この研究では、すべての地方、国内、または国際的なガイドラインおよび法律が遵守されました。

1H NMR スペクトルは、JEOL LA-400 分光計で DMSO-d6 および CDCl3 中で記録されました。 化学シフトは、テトラメチルシラン (0 ppm) または CHCl3 (7.28 ppm) に対する ppm で表されました。 結合定数は Hz で与えられます。 １３ Ｃ ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、内部基準としてＣＤＣｌ ３ の中心共鳴（δＣ ７７．０ｐｐｍ）を使用し、１００ＭＨｚで同じ分光計で記録した。

ESI-MS は Waters ZQ-2000 (ESI) 装置で実行されました。 ニードル電圧とコーン電圧はそれぞれ + 4.0 kV と 50 V でした。 サンプル溶液は、流速 20 μL min-1 で装置に直接導入されました。

溶媒中の水の量は、カールフィッシャー滴定 (Metrohm、899 電量計) によって測定されました。

固体触媒の表面積と細孔容積は、体積測定単位 (Micromeritics ASAP 2020) を使用して、-196 °C で記録された N2 吸脱着等温線 (BET 法) から決定されました。 吸着測定の前に、各触媒を減圧下 350 °C で 10 時間脱気しました。

固体酸の酸性度を調べるために、BELCAT-B 化学吸着分析装置 (BEL、日本) で NH3-TPD を実施しました。 触媒（0.10 g）をHe流（50 mL min-1）下、500℃で1時間前処理しました。 He 流下で 100 °C に冷却した後、触媒を 5% NH3-He (50 mL min-1) に 100 °C で 0.5 時間曝露しました。 物理吸着された NH3 は、同じ温度で 0.25 時間、He 流を使用して除去されました。 最後に、He 流（30 mL min-1）下で触媒を 10 °C min-1 の速度で 610 °C まで加熱することにより、TPD を実行しました。

サンプルは以前に報告された方法に従って調製されました33。 シュレンクフラスコ中で、固体酸 (100 mg) を真空下 150 °C で 1 時間前処理し、続いて脱水ピリジン (1.0 mmol) を N2 雰囲気下で導入しました。 フラスコを室温で 3 時間放置して反応系を平衡に達させ、その後真空下 150 または 220 °C で 12 時間過剰なピリジンを排気しました。 ピリジン処理を行わないサンプルも調製した。 DRIFT スペクトルは、拡散反射ユニットを備えた JASO FT/IR 6800 機器で記録されました。 解像度は1cm-1、スキャン数は64回に設定した。ピリジンを含むサンプルスペクトルからピリジンを含まないサンプルスペクトルを差し引くことにより、差分スペクトルを得た。 Kubelka-Munk 関数を使用して吸収強度を計算しました。

オレウロペイン (10 mg、純度 > 75%、0.0138 mmol) を DMSO (0.5 mL) に溶解し、水分含有量は 1.36 mg (0.076 mmol) でした。 H-mont (20 mg) を加えた後、反応管を N2 で満たし、撹拌せずに 150 °C の油浴中に 12 時間放置しました。 これに続いて、有機層を水で洗浄し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１０：１～１：１）で精製し、オレアセイン３．５ｍｇ（単離収率８０％）を黄色粉末として得た。

Gaussian 09W プログラム 44 を使用して、B3LYP/631G+(d) 法を使用して DFT 計算を実行しました。 最適化されたすべての種は、ゼロまたは単一の仮想振動周波数の存在に基づいて、最小構造または遷移構造として検証されました。 固有の反応座標を調べて、遷移状態構造がエネルギー面上の正しい反応物と生成物を接続していることを確認しました。

すべての化合物と触媒の合成に関する詳細データ、生成物の NMR (1H および 13C) データ、化合物 5 ～ 16、TS1 ～ TS6、16+DMSO、および 16+2DMSO の理論計算の計算結果を見つけることができます。補足情報に記載されています。

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本研究は、JST COI-NEXT [助成金番号: JPMJPF2017] および JST SATREPS [助成金番号: JPMJSA1506] の助成を受けて行われました。 DRIFT 分光測定にご協力いただきました五十嵐正史博士、松本哲史氏に感謝いたします。

独立行政法人 産業技術総合研究所 触媒化学融合研究センター 〒305-8565 茨城県つくば市東1-1-1 中央5

Yasuhiro Shimamoto, Tadahiro Fujitani & Ken-ichi Tominaga

独立行政法人 産業技術総合研究所 食品・医薬資源工学オープンイノベーション研究部門 〒305-8577 つくば市天王台 1-1-1

Eriko Uchiage, Hiroko Isoda & Ken-ichi Tominaga

〒305-8572 つくば市天王台 1-1-1 筑波大学生命環境科学系

Hiroko Isoda

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HI と KT はプロジェクトの概念化と監督を行いました。 YS、TF、EU、KT が実験を実施しました。 YSさんとKTさんが原稿を書きました。

富永健一氏への通信。

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転載と許可

島本 裕也、藤谷 哲也、内上 栄 他固体酸触媒によるオレウロペインからのオレアセインのワンステップ合成。 Sci Rep 13、8275 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-35423-x

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受信日: 2022 年 11 月 18 日

受理日: 2023 年 5 月 17 日

公開日: 2023 年 5 月 22 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35423-x

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