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May 17, 2023

αの多様な合成

Volume sulle comunicazioni sulla natura

Nature Communications volume 13、記事番号: 4759 (2022) この記事を引用

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α炭素が完全に置換されたアミンおよびアルコールは、有機合成および創薬において非常に価値のある構造です。 これらのモチーフに対する従来の方法は、エナンチオ選択的な炭素-炭素または炭素-ヘテロ原子結合形成反応に依存することが多いが、ここでは、容易に入手できるα-置換α-アミノ-およびα-オキシマロン酸エステルのエステルの1つを選択的にヒドロシリル化する非対称法を開発した。 非対称化は、ピペコリノール由来の四座配位子を備えた一連の二核亜鉛触媒によって可能になり、さまざまなサイズの二級アミド、三級アミン、エーテルなどのヘテロ原子置換基の多様なパネルに対応できます。 その代わりに、多官能性還元生成物は、ジペプチド、ビタミン類似体、天然代謝物などのエナンチオ富化窒素含有分子および酸素含有分子への迅速なアプローチを提供してきました。

四置換されたα炭素を有するアミンおよびアルコールは、アルカロイド、ポリケチド、テルペノイドなどの生理活性天然代謝産物の一般的な構造フラグメントです1、2。 これらの完全に置換された炭素は、望ましくない酵素分解をブロックしながら構造多様性と親油性の向上をもたらすため、創薬にも役立ちます 3,4。 その結果、α-第三級アミンおよび第三級アルコール、特にアミノ酸、ヒドロキシエステル、ジオールなどの多官能性誘導体を効率的かつ立体選択的に構築するために継続的な努力が払われてきました。 これらのキラルモチーフにアクセスする従来の方法は、多くの場合、ケトンまたはイミンへの求核付加 5,6,7,8、求電子酸化またはアミノ化 9,10、酸素または窒素の置換反応など、平面基質および中間体の面選択的結合形成反応に依存しています。 - 担持求核剤 11、12、および転位反応 13 (図 1a)。 遷移金属および酵素触媒作用の最近の進歩により、三級 C-H 結合の不斉アミノ化および酸化により、これらの α-四置換構造を生成することも可能になりました 14,15。

a キラルα-第三級アミンおよび第三級アルコールの合成。 Nu求核剤、E求電子剤。 b アミノおよびオキシマロン酸エステルの還元的非対称化 (この研究)。 非対称化のプロキラルなアミンおよびアルコール基質は、市販の出発物質 1 ～ 3 からモジュール式に簡単に調製できます。 Mメタル、LG脱退グループ。

最近、我々は、四座配位子を有する一連の二核亜鉛錯体を使用して、全炭素 16,17 およびハロゲン置換 18 マロン酸エステルの還元的非対称化を達成しました。 この非対称化パラダイム 19,20 にアミノおよびオキシマロン酸エステルを含めることにより、これらのジエステル基質 (4 および 5) はモジュール式で迅速に調製できるため、エナンチオ豊富な α-3 級アミンおよび 3 級アルコールの迅速かつ多様な合成が可能になると考えられています。容易な置換および付加反応により、安価なアミノ、ブロモ、およびケトマロン酸エステル (1 ～ 3) から生成されます (図 1b)。 それにもかかわらず、これらの窒素/酸素含有基材に関連するさらなる課題が存在します。 まず、不活性なアルキル基やアリール基とは異なり、配位および/または酸性の窒素/酸素置換基は、ルイス酸性亜鉛中心とブレンステッド塩基性亜鉛中心の両方を含む二金属触媒を失活させる可能性があります21。 第二に、非対称化のエナンチオ選択は 2 つの α 置換基間のサイズの違いに帰着するため、四級立体中心への高度に立体選択的なヒドロシリル化には、異なるサイズの炭素置換基のペア (例、フェニル対メチル) がしばしば必要条件でした 16,17。 比較すると、広範囲のアミノおよびオキシマロン酸エステルでは、異なる炭素側鎖（つまり、小さな炭素と大きなヘテロ原子置換基、またはその逆）を対照するために、エーテル、アミド、アルキルアミンなどのさまざまな形状とサイズのヘテロ原子置換基に対応する触媒が必要となります。その逆も同様）。 第三に、非対称化生成物の合成応用は、窒素/酸素置換基の誘導体化の可能性に大きく依存します。 その結果、堅牢で温和な条件下で除去できるアミンおよびアルコールの保護基を選択することは簡単ではありません。

この研究では、ピペコリノール由来の一連の四座配位子がさまざまなタイプの窒素/酸素置換マロン酸エステルを収容して、エナンチオ豊富なヒドロシリル化生成物を供給できることを示します。 同様のマロン酸エステルは以前にも非対称化されていますが、これらの変換は分子内であり、ほとんどの場合、キラル複素環のみがアクセスされました 22、23、24、25。 比較すると、還元的および分子間非対称化は、結果として生じるβ-ヒドロキシエステルモチーフとヘテロ原子置換基により豊富な応用可能性をもたらします。 たとえば、アミノマロン酸の非対称化生成物 (6) は、高度に官能化されたアミノアルコール/エステルおよびセリン誘導体と見なすことができますが、オキシマロン酸エステル (5) は、ジオールやグリセリン酸などの酸素を豊富に含むキラル分子につながる可能性があります (7)。 さらに、アミノ置換基およびオキシ置換基はヒドロシリル化に関与しないため、エーテル、アミン、アミドを含む広範囲の置換基が得られます。 互換性のある側鎖（R1）の大規模なコレクションと組み合わせると、非対称化を介してアクセス可能な構造の多様性がさらに拡張され、より複雑なキラルな窒素および酸素含有分子への還元後の誘導体化が容易になります。

私たちは、一般的なベンゾイル保護基を備えたアミノマロン酸エステルを使用して探索を開始しました（図2a、8）。 残念ながら、全炭素置換マロン酸エステルの 2 つの特権的配位子であるプロリノールベースの L1 および L2 との反応では、非対称化生成物は返されませんでした。 一方、アミノマロン酸塩は、ピペコリノール配位子 (L3 ～ L5)、特に一対の 3,5-二置換アリール基 (L4 および L5) を持つ配位子として、ハロマロン酸エステルと同様の四座配位子優先性を持ちます 18。ヒドロシリル化。 一方、アキラルなジェム-ジアリールモチーフ（すなわち、Ar1）の立体障害も同様に重要です。 1-ナファチルを裸のフェニル基 (L6) に変更すると、還元が大幅に阻害されますが、3,5-ジ-tert-ブチルフェニル (L7) に置換すると、同様のレベルのエナンチオ制御が得られます。 オルト置換アリール (L8 および L9) は縮合ナフチルと比較して適度に優れた性能を示しましたが、メチル化 7-インドリル モチーフ (L10) は収率とエナンチオ選択性の両方を大幅に改善しました。

a リガンド足場の最適化。 特に断りのない限り、非対称化は、トルエン中、8 (0.1 mmol)、(MeO)3SiH (0.3 mmol)、四座配位子 (5 mol%)、および ZnEt2 (10 mol%) を使用して、-10 °C で 24 時間実行されました。 収率は、後処理後の粗ＮＭＲスペクトルおよび単離生成物のキラルＨＰＬＣ分析によるｅｅ値を使用して決定した。 Bz ベンゾイル、ee エナンチオマー過剰率、nr 還元なし、na 入手不可、収率が低いため測定できません。 b 6 つの代表的なアミノエステルおよびオキシアムロン酸エステルの検査。 9 の絶対配置は、加水分解および保護後の既知の N-Boc 保護α-アミノ酸との比較によって決定されました。 １０の絶対配置は、メチルエステルへのエステル交換後の既知の化合物との比較によって決定された。 12の絶対配置は、一連の誘導体化後のキラルシトラリンゴ酸との比較によって決定されました(補足図255を参照)。 13 の絶対配置は、メチルエーテルの脱保護後の既知の化合物との比較によって決定されました。 Bnベンジル。

同時に、マロン酸エステルのさまざまな炭素側鎖に対応する柔軟な非対称合成を考案するために、6 つの代表的な基質カテゴリーを特定してテストしました (図 2b)。 ベンゾイル保護基 (カタログ I) に加えて、ジベンジルアミン モチーフを持つマロン酸エステル (カタログ II) も含まれています。これは、かさばる三級アミンが小さな炭素置換基 (C1 ～ C3 など) とはっきりと対比して良好なエナンチオ選択性をもたらすことが期待されるためです。 また、同じ理由により、大きな p-メトキシフェニル エーテル 26、27、28 (カテゴリー IV) または小さなメトキシ基 (カテゴリー V) を持つ両方のマロン酸エステルが調査されました。 これらのカテゴリーはすべて、わずかに異なるアキラル サイドアーム (L7、L9、および L10) を持つ 3,5-ジ-tert-ブチルフェニル置換ピペコリノール配位子のパネルを使用して非対称化に成功しました。 さらに、環状アミン (カテゴリー III) とエーテル (カテゴリー VI) も相溶性があり、四置換された立体中心が埋め込まれたエナンチオ豊富な複素環が得られます。 これらの非対称化生成物 (すなわち、9、10、12、および 13) の決定された絶対配置は、二核亜鉛触媒によるエナンチオ選択の支配的な要因として、マロン酸エステルの 2 つの置換基間のサイズの違いを裏付けたことは注目に値します。

基材の範囲の研究は、これら 6 つのクラスの基材を中心に展開されます。 ベンゾイルアミノモチーフは、異なる長さと形状のアルキル鎖に適合し(15-19)、構造的に多様なα-第三アミンを立体選択的に与えることが判明しました(図3)。 オレフィン (20)、臭化アルケニル (21)、アセタール (22)、環状エーテル (23)、チオエーテル (24) などのペンダント官能基はすべて適合性があり、キラル アミンのさらなる誘導体化を助けることが期待されます。 置換アリールおよびヘテロアリール部分 (25 ～ 29) も許容されます。 特に、ヒドロシリル化を受けることが知られている 29 2 つの官能基であるアリールエステル (28) とニトロモチーフ (29) は、非対称化中も無傷のままであり、亜鉛触媒の高い化学選択性を示しています。 官能基の優れた適合性により、DOPA (30) やトリプトファン (31) などの生体分子の多官能化誘導体にアクセスすることも可能になりました。 tert-ブチルエステル (32) またはカルバメート (33) が結合すると、エナンチオ豊富なホモグルタミン酸およびオルニチン類似体が生成され、これらの分子はそれぞれ化学的に区別された 1,6-ジエステルおよび 1,4-ジアミンとして適用できます。 非対称ヒドロシリル化はジペプチド (34 ～ 36) に対しても行うことができ、反対の配置の亜鉛触媒を使用してキラル基質から両方の異性体 (35 および 36) を良好なジアステレオ選択性でアクセスできることは注目に値します。 一方、ピペコリノール配位子は、一級アルキル基と比較して、二級アルキルまたはアリールモチーフを持つマロン酸エステルのエナンチオ制御が不十分でした(37-39)。 これらの場合、L10 (L11) のプロリノール対応物はエナンチオ選択性を改善できます。これはおそらく、より広い触媒ポケットを提供する小さな 5 員アミノアルコールのおかげです。 興味深いことに、リガンドの切り替えによりヒドロシリル化生成物の立体配置も変化し、プロリノールとピペコリノールに由来する触媒ポケット間のエナンチオ制御の 2 つの特徴的なモードが示されました。

特に明記しない限り、非対称化はアミノマロン酸エステル (0.3 mmol)、(MeO)3SiH (0.9 mmol)、四座配位子 (L7、L9、L10、または L11、5 mol%)、および ZnEt2 (10 mol%) を使用して実行されました。 -10 °Cのトルエン。 示された収率は単離された収率であり、ee 値は単離された生成物のキラル HPLC 分析によって決定されました。 ３５および３６のｄｒ値は、粗ＮＭＲによって決定された。 dr ジアステレオマー比。

ジベンジルアミン置換マロン酸エステル (カテゴリー II) もさまざまなアルキル基に対応できます。 ただし、かさ高いジアルキルアミノマロネートを大きな求電子試薬（例：43）で置換するのは難しいため、範囲はエチル（40）、アリル（41）、プロパルギル（42）などの小さなサイズのモチーフに限定されます。 モルホリン (44)、ピペリジン (45)、ピペラジン (46) などの環状アミノ基は適切な置換基であり、これらの薬学的に関連するモチーフを含むエナンチオ富化アミンの合成が可能になります 30,31。 一方、非対称化基質としての環状アミノマロン酸エステル (カテゴリー III) の探索により、非天然プロリノール (11 および 47) およびピペコリノール (48) 誘導体を含む、四​​置換炭素が埋め込まれた窒素複素環の多様なパネルが得られました。 非対称法の一般性は、異なる環サイズのキラルラクタムの立体選択的合成によってさらに実証されました (49-52)。 注目すべきことに、これらの複素環生成物はすべて、本質的にさまざまな官能基で多官能化されており、還元後のより複雑な構造への誘導体化を促進すると予想されます。

非対称化は、オキシマロン酸エステルの多様なライブラリーでも進行しました（図4a）。 メチル (12)、エチル (53)、アリル (54)、プロパルギル (55) などのさまざまなアルキル基は、大きな p-メトキシフェニル エーテル (カテゴリー IV) とよく一致し、優れたエナンチオ選択性で対応するマスクされたアルコールが得られます。 それにもかかわらず、イソプロピル置換基質５６は非対称化生成物を生じなかった。 比較すると、サイズの大きい第二級 (13、57、および 58) および第三級 (59-61) アルキル モチーフは両方とも、メトキシ基とよりよく組み合わせられます (カテゴリー V)。 メチルエーテルのサイズが小さいため、オルト置換基 (63) または縮合環 (64) を含む、大きくて硬いアレーン (62 ～ 64) の収容も可能になりました。 興味深いことに、ビニル置換マロン酸エステルの非対称化において、痕跡のない保護基としてシリルエーテルを適用することに成功し、後処理中にトリメチルシリル部分が容易に除去されて、グリセリンエステル 66 が得られました。さらに、二核亜鉛触媒は環状エーテルを収容できます。 (Cat. VI) の異なる形状のジエステルを非対称化し、キラルなヒドロベンゾフラン (14)、クロマン (67)、およびイソクロマン (68) を生成します。 また、ヒドロシリル化反応を非対称化以外の不斉変換やマロン酸エステル以外の基質にも拡張することも試みました（図4b）。 オキシマロナメート 69 の速度論的分割はスムーズに進行し、エナンチオ豊富な出発物質と中程度の s 因子を持つ β-ヒドロキシアミド (70) のペアが得られました。 しかしその一方で、グルタル酸エステル (例えば 71) は反応性がなく、二核触媒が作用するには 1,3-ジカルボニル モチーフが必要であることが示されました。

a 非対称ヒドロシリル化のためのオキシマロン酸エステルの範囲。 特に断りのない限り、非対称化は、オキシマロン酸エステル (0.3 mmol)、(MeO)3SiH (0.9 mmol)、L9 (5 mol%)、および ZnEt2 (10 mol%) を含むトルエン中で 0 °C で実行されました。 示された収率は単離された収率であり、ee 値は単離された生成物のキラル HPLC 分析によって決定されました。 TMS トリメチルシリル、PG 保護基。 a ee 値は、塩化ベンゾイルによるエステル化後に測定されました。 b オキシマロン酸エステルの速度論的分割とグルタル酸ジエチルの非対称化の試み。 s、s 速度分解能の係数。

その後、生物活性分子にアクセスするための非対称化の適用が検討されました。 我々は最初に、メチルエーテルと p-メトキシフェニルエーテルが、それぞれ三臭化ホウ素と硝酸セリウムアンモニウムを使用してスムーズに脱保護できることを実証しました（図 5a）32。 シアノ化および加水分解と併せて、エーテル保護基の除去により、非対称化生成物 12 からキラルなシトラリンゴ酸 (74) を短時間で合成することもできました。ただし、リンゴ酸誘導体は、非対称化生成物のエポキシ化およびシアノ化を介して入手できることが示されました。私たちの以前の研究18では、クロロ/ブロモマロン酸エステルでは、メチルとハロゲンの区別が不十分であったため、原理的に高いエナンチオ選択性を持つシトラリンゴ酸を得ることができませんでした。 一方、イソチオシアネートと反応す​​ると、プロリノール 11 のアミンとエステルの両方が関与して、マカヒダントイン B (75) の縮合環が急速に生成しました (図 5b)33。

a エーテルの脱保護とシトラリンゴ酸の合成。 Ts トルエンスルホニル、CAN 硝酸セリウムアンモニウム、pyr ピリジン。 b ベンジルアミンの水素化脱保護とマカヒダントイン B の合成。 c コナゲニンに対する後期非対称化アプローチ。 Ac アセチル、HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド。 d 環状マロン酸エステルの非対称化によるキラル Trolox の合成。 TBS tert-ブチルジメチルシリル、Ms メタンスルホニル、TCDI チオカルボニルジイミダゾール、DMAP 4-ジメチルアミノピリジン、AIBN アゾビスイソブチロニトリル、TBAF テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド。

また、コナゲニンに対する非対称アプローチも考案しました（図5c）。 この重要な免疫調節物質へのアクセスは、立体選択的に合成するのに重要な構成要素であるキラル酸 77 と α-メチルセリン誘導体 76 の間のアミド結合形成に依存していることが報告されています 34。 対照的に、我々は後期非対称化戦略を採用し、メチルセリン残基の立体中心を、既知の酸 35 (78) と市販のアミノマロン酸塩 1 から容易に調製できるマロン酸エステル (79) 上に直接形成しました。 79) には 4 つのエステルと 1 つのアミドが含まれており、このアプローチは二核亜鉛触媒の良好な部位選択性、化学選択性、および立体選択性を明らかに示しています。 水溶性抗酸化剤である Trolox36,37,38 (86) の同様のマロン酸ベースの合成も成功裏に実施されました (図 5d)。 この場合、既知のラクトン 8139 とブロモマロン酸エステル 2 から環状エーテルジエステル (83) を調製し、続いて非対称化および脱酸素化してキラル クロマン コア (85) を生成しました。

この研究とリガンド足場の以前の探索 16、17、18 中に、プロリノール (L11 など) およびピペコリノール由来 (L9 など) の四座配位子が、反対の配置の主要なヒドロシリル化生成物を与えることが判明しました (図 6、92)。および93）。 私たちは、エナンチオ選択の切り替えはピロリジンとピペリジンの異なる立体配座に起因すると提案します。 同様の錯体で観察されるように 40、88 のプロリノールのかさばるジアリールメタノール モチーフはおそらく包絡面から離れた方向を向いており、触媒ポケット (つまり 90 の右前領域) に対して高い障壁を形成します。 マロン酸エステルが二核亜鉛触媒と架橋キレート化 41,42 をとる場合、ビスアリール基が基質のより大きな置換基を触媒の裏側に押し込み、90 番の左側のエステルが選択的にヒドロシリル化されます。これはおそらく、六員環遷移状態を経たトリアリールメトキシド。 しかし、ピペコリノールベースの錯体(89)では、6員環の好ましいジエカトリアル立体配座により、亜鉛中心(すなわち、91の右前領域)のビスアリールモチーフのシールドが著しく低下する。 反発力を減らすために RL は依然として背面に向けられていますが (91)、右側のアルコキシドがより露出してヒドロシリル化を媒介します。

我々の結果は、プロリノールおよびピペコリノールに由来するリガンドが逆の配置のヒドロシリル化生成物を与えることを示している(92および93)。 独特の立体選択性は、異なる触媒ポケットから生じると考えられています。 プロリノール由来のリガンドのモデル (88 および 90) では、プロリノールのかさばるジアリール モチーフがマロン酸エステルの大きな置換基を後ろに反発し、90 の右前領域をブロックします。 したがって、ヒドロシリル化は、左のエステル。 一方、ピペコリノールの椅子型構造は、91年の右前エリアの障壁を大幅に低下させます。 大きい置換基は依然として後方を指していますが、ヒドロシリル化は右側のより露出したアルコキシドによって媒介されます。 RL はより大きな置換基、RS はより小さな置換基です。

要約すると、我々はマロン酸エステルの非対称化を介したα-四置換アミンとアルコールの不斉合成を考案しました。 このアプローチは、ヘテロ原子置換マロン酸エステルの容易な調製を利用し、それを多官能性ヒドロシリル化生成物の高い誘導体化の可能性と橋渡しします。 一対のジ-tert-ブチルフェニル基を有するピペコリノール由来の四座配位子足場を使用することにより、多様なアミノおよびオキシ官能基を有する基質を含めることが可能になります。 その結果、マロン酸エステルをベースとした合成により、迅速かつ立体選択的に天然の代謝産物や生理活性分子にアクセスできるようになりました。

撹拌棒を備えたオーブンで乾燥させた１０ｍＬ丸底フラスコにＬ１０（４５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、次いでフラスコをゴム隔膜で密封し、真空排気／窒素再充填を３回行った。 新たに蒸留したトルエン（１ｍＬ）をシリンジを介してフラスコに加え、混合物を室温で５分間撹拌した。 ジエチル亜鉛(0.10mL、ヘキサン中1.0M溶液、0.10mmol)をシリンジを介してフラスコにゆっくり加えた。 得られた触媒溶液を使用前に室温で３０分間撹拌した。

撹拌棒を備えた別のオーブン乾燥させた５ｍＬシュレンク管にアミノマロン酸エステル（０．３０ｍｍｏｌ、１００モル％）を加え、ゴム隔膜で密封し、真空排気／窒素再充填を３回行った。 トリメトキシシラン(110 mg、0.90 mmol、300 mol%)および新たに蒸留したトルエン(2.7 mL)をシリンジを介して加えた。 混合物を室温で撹拌しながら、０．３ｍＬの触媒溶液をシリンジで加えた。 反応混合物を-10℃で36時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーで監視した。 出発物質が消費された後、０．２ｍＬのトリエチルアミン三フッ化水素酸塩を滴下して反応を停止させた。 混合物を５ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、３０分間撹拌した。 続いて、反応混合物をシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、ジエチルエーテルでゆっくりと溶出した（残りのトリエチルアミン三フッ化水素酸塩がシリカゲルと反応して熱を放出するため）。 濾液を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、非対称化生成物を得た。

この研究の結果を裏付けるデータは、論文およびその補足情報から入手できます。

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中国国立自然科学財団 (番号 22171238、ZH)、香港研究助成評議会 (番号 27301821、ZH)、および香港大学の財政的支援に感謝します。 私たちは、香港特別行政区政府イノベーション・技術委員会が立ち上げた Health@InnoHK プログラムの下で、合成化学およびケミカルバイオロジー研究所からの資金援助に感謝します。 J. Yip 氏と B. Yan 氏は、それぞれ質量分析と NMR 分光法で知られています。

香港大学化学科国家重点合成化学研究所（中国、香港）

ハイチャオ・リウ、ビンセント・ホー・マン・ラウ、パン・シュー、ツィ・ヒン・チャン、Zhongxing Huang

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ZH がこのプロジェクトを考案し、設計しました。 HL、VHML、PX、THC、ZH が実験を実施し、データを分析しました。 HLとZHが原稿を書きました。

黄忠興への対応。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Nature Communications は、この研究の査読に貢献してくれた Ye Zhu と他の匿名の査読者に感謝します。 査読者レポートが利用可能です。

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Liu、H.、Lau、VHM、Xu、P. 他。 マロン酸エステルの非対称還元によるα-第三級アミンおよび第三級アルコールの多様な合成。 Nat Commun 13、4759 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41467-022-32560-1

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受信日: 2022 年 4 月 11 日

受理日: 2022 年 8 月 3 日

公開日: 2022 年 8 月 13 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32560-1

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