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Apr 11, 2023

研究者らが化学療法耐性の背後にあるメカニズムを特定

Un team multiistituzionale guidato da ricercatori della Northwestern Medicine

Science Advancesに掲載された研究結果によると、ノースウェスタン医学の研究者が率いる複数の施設のチームは、再発性神経膠芽腫における化学療法耐性につながる新たな細胞メカニズムを発見した。

神経外科准教授のアティーク・アーメド博士が主導したこの研究は、他のすべての治療選択肢を使い果たした患者にとって、潜在的に新たな治療標的を浮き彫りにしている。

米国脳腫瘍協会によると、神経膠芽腫は最も悪性度が高く、最も一般的なタイプの原発性脳腫瘍で、5年生存率は7パーセント未満です。 手術後のテモゾロミド（TMZ）化学療法および放射線療法などのスタンド・ケア治療に最初は反応した患者の場合、再発は避けられず、追加治療が効果があることはほとんどありません。

治療の悲惨な見通しは、再発性神経膠芽腫細胞の細胞可塑性の増加の結果であり、これにより細胞はTMZ治療中に腫瘍の微小環境に適応して生存することができます。

「これらの治療法は一定期間効果があり、その後は通常、いわゆる『スタミナ』が現れます。 一部の腫瘍細胞は治療に対してより耐性があり、それらは最終的に再び増殖して治療がより困難になるものです」とケン・アンド・ルース・デイビー神経内科の神経腫瘍科および病院神経科の助教授であるカラン・ディクシット医学博士は述べた。 、そして研究の共著者。

TMZ耐性を促進する神経膠芽腫細胞の根本的なメカニズムを特定するために、研究者らはTMZ治療前、治療中、治療後に患者由来の異種移植片神経膠芽腫細胞のin vivo単細胞RNA配列決定を行った。

これらの細胞における単細胞トランスクリプトミクスにより、化学療法治療中に DNA 合成に不可欠な遺伝子であるリボヌクレオチド還元酵素調節サブユニット M2 (RRM2) の発現が増加していることが明らかになりました。 この RRM2 発現の増加は、化学療法中の DNA 損傷に応答する神経膠芽腫細胞にとって不可欠なヌクレオチドであるデオキシグアノシン三リン酸 (dGTP) およびデオキシシチジン三リン酸 (dCTP) の産生も選択的に制御します。 さらに、患者組織における空間分解トランスクリプトミクスおよびメタボロミクス解析の多次元モデリングにより、神経膠芽腫患者組織における RRM2 と dGTP との間に強い相関があることが明らかになりました。

「RRM2がDNA合成に重要な機能を持っていることは知られているが、我々は化学療法中のdCTPおよびdGTP合成に対して、これまで示されたことのないある程度の選択性を示している」とアーメド氏は語った。

研究者らはまた、患者由来の神経膠芽腫腫瘍サンプルを投与したマウスを第2世代RRM2阻害剤トリアピンで治療すると、TMZ療法の有効性が高まることも発見しており、TMZ療法はFDAによって臨床試験が承認されている。

「トリアピンは、この酵素の第二世代阻害剤である血液脳関門浸透剤であり、テモゾロミド療法との併用は、耐性を克服するのに役立つ可能性があると考えています。これが再発性神経膠芽腫患者にどのような影響を与えるかを確認するためですが、そして最終的には新たに診断された神経膠芽腫の患者にそれを提供することになる」とディクシット氏は語った。

研究者らは現在、再発性神経膠芽腫の患者を手術前にトリアピンの有効性を評価する一連の臨床試験を計画中である。

今回の発見はまた、再発性神経膠芽腫細胞の治療抵抗性を促進する独特の「ボトルネック」効果を浮き彫りにしており、研究者らによればさらなる調査が必要であるという。

「このような選択プロセスにより腫瘍間の不均一性が低減されるため、この『ボトルネック』効果は、神経膠芽腫をより効果的に標的とする機会を提供する可能性があります。それがこの化学療法抵抗性を克服するのに役立つと考えています」とアーメド氏は述べた。

C. デビッド・ジェームス博士、神経外科名誉教授。 イサム・ベン・サーラ博士、生化学および分子遺伝学の助教授。 ジェイソン・ミスカ博士、神経外科助教授。 と医学生2年生のShreya Budhirajaはこの研究の共著者である。

その他の共著者には、ドイツのフライブルク大学の脳神経外科教授であるディーター・ハイランド博士が含まれます。 セバスチャン・ポット博士、シカゴ大学医学部助教授。 シカゴ大学医学部助教授のアニンディタ・バス博士。

アーメド、ベン・サーラ、ミスカは、ノースウェスタン大学ロバート H. ルーリー総合がんセンターのメンバーです。 アーメド氏は、ルーリーがんセンターのルー・マルナティ脳腫瘍研究所およびジャン・マルナティ脳腫瘍研究所の一員でもあります。

この研究は、国立神経障害・脳卒中研究所の助成金 1R01NS096376、1R01NS112856、および P50CA221747、脳腫瘍へのトランスレーショナル アプローチのための SPORE、R01GM135587、および R01GM143334 によって支援されました。 この研究は、エルゼ クローナー フレゼニウス財団と MEPHISTO プロジェクト BMBF からも部分的に支援されました。